Odpowiedź na pytanie, czy zastosowanie tadalafilu - inhibitora 5-fosfodiesterazy w monoterapii lub w połączeniu z inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę – ramiprylem - poprawia homeostazę glukozy i fibrynolizę u osób z zespołem metabolicznym.

 

U 18 osób obojga płci z zespołem metabolicznym oceniano czynność komórek beta oraz parametry fibrynolizy po 3-tygodniowym leczeniu tadalafilem, ramiprylem, tadalafilem w połączeniu z ramiprylem lub placebo. Badanie miało charakter podwójnie zaślepionej, randomizowanej, kontrolowanej placebo i krzyżowej próby klinicznej.

 

Stwierdzono, że u osób stosujących ramipryl obniżyło się tętnicze ciśnienie skurczowe (p=0,01) i rozkurczowe (P<0,001), aktywność enzymu konwertującego i stężenie angiotensyny II w surowicy krwi. Podwyższała się natomiast aktywność reniny. Leczenie ramiprylem nie wpłynęło na stopień insulinowrażliwości i czynność komórek beta trzustki.

 

W wyniku stosowania tadanafilu w monoterapii lub w połączeniu z ramiprylem zaobserwowano istotną poprawę czynności komórek beta (p=0,001) zarówno bazalną, jak i stymulowaną glukozą. Zaobserwowany efekt występował jedynie u kobiet. Tadanafil nie miał wpływu na insulinowrażliwość, wartości ciśnienia tętniczego, aktywność układu renina – angiotensyna – aldosteron i nie zmieniał skutków działania ramiprylu poza tendencją do większego obniżenia ciśnienia rozkurczowego. Zarówno ramipryl, jak i tadanafil nie wpływały na częstość akcji serca. Nie stwierdzono też wpływu obu leków na fibrynolizę.

 

Iinhibitory 5-fosfodiesterazy otwierają nowe możliwości poprawy czynności komórek beta trzustki

 

Jest to pierwsze doniesienie w literaturze światowej dokumentujący stymulujący wpływ inhibitora 5-fosfodiesterazy na czynność komórek beta. Dotychczasowe informacje dotyczyły interakcji tlenku azotu (NO) z funkcją komórek beta, przy czym zebrane obserwacje były sprzeczne. Z jednej strony wskazywały bowiem na zwiększenie sekrecji insuliny przez komórki beta w wyniku działania NO, z drugiej na pogorszenie funkcji sekrecyjnej tych komórek.

 

Korzystny wpływ tadenafilu na czynność komórek beta sugeruje możliwość wykorzystania nowej metody interwencji terapeutycznej u osób podwyższonego ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2.  Stwarza to nadzieje na postęp zarówno w zapobieganiu, jak i leczeniu cukrzycy typu 2. Wynika to z faktu, że postępująca dysfunkcja komórek beta i utrata komórek beta stanowią kluczowe ogniwo patogenetyczne tej choroby.

 

Wcześniejsze badania eksperymentalne sugerowały, że ACE-inhibitory i blokery receptora dla angiotensyny II mogą zmniejszać konwersję nieprawidłowej tolerancji glukozy w cukrzycę typu 2. Przypuszcza się, że jest to konsekwencją zwiększenia insulinowrażliwości. Postuluje się ponadto wpływ wymienionych leków na przemieszczanie się transporterów glukozy (GLUT 4) w komórkach wrażliwych na działanie insuliny oraz hamowanie niekorzystnego wpływu angiotensyny II na wydzielanie insuliny..

 

Badanie UKPDS wykazało, że w momencie wykrycia cukrzycy funkcjonuje około 50% komórek beta. Ostatnie doniesienia DeFronzo sugerują, że liczba nieczynnych komórek jest jeszcze większa i zbliża się do 80%. Zatem leczenie nakierowane na zahamowanie apoptozy i poprawę funkcji komórek beta może być postępowaniem o ogromnym wpływie na dynamikę rozwoju, postępu choroby oraz szybkość wystąpienia jej powikłań. Dla sprawdzenia hipotezy  związanej z prewencyjnym działaniem inhibitorów 5-fosfodiesterazy w zakresie rozwoju cukrzycy typu 2  potrzebne są jednak dalsze badania i to zarówno w grupach osób dużego ryzyka rozwoju cukrzycy typu 2, jak i z już rozwiniętą chorobą. Warto zaznaczyć, że zespół metaboliczny będący jednym z najpoważniejszych czynników ryzyka cukrzycy typu 2 dotyczy około 20% całej populacji USA i, że wkrótce zajmie pierwszą pozycję, przed paleniem papierosów, wśród czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.

 

 

Sugeruje się, że korzyści kliniczne związane ze stosowaniem statyn mogą zostać zmniejszone w wyniku zahamowania syntezy koenzymu Q10 (C0Q10). Dlatego też celem omawianego badania była próba odpowiedzi na pytanie, czy suplementacja CoQ10 u chorych na cukrzycę typu 2 wpłynie korzystnie na funkcje śródbłonka naczyniowego.

 

Badaniem objęto 23 chorych na cukrzycę typu 2 w wieku od 40 do 79 lat leczonych stałą dawką statyn przez okres ³ 6 tygodni z poziomem LDL-cholesterolu < 2,5 mmol/l i dysfunkcją śródbłonka określaną jako dylatacja tętnicy ramiennej zależna od przepływu (FMD) <5,5%. Na zasadzie randomizacji chorych przydzielono do grupy otrzymującej CoQ10 w dawce 200 mg/dz lub placebo przez 12 tygodni..

 

U każdego chorego, na początku i końcu próby określano metodą ultrasonograficzną przepływ w tętnicy ramiennej zależny (FMD) i niezależny od śródbłonka (po podaniu 400 μg trójazotanu glicerylu. W tych samych punktach czasowych mierzono we krwi: stężenie glukozy na czczo, cholesterolu całkowitego, LDL-cholesterolu i triglicerydów, F2-isoprostanu oraz CoQ10. W dobowej zbiórce moczu określano stężenie kwasu 20-hydroksyeikosatetraenowego, podobnie jak F2 –isoprostan - marker stresu oksydacyjnego.

 

W porównaniu do placebo w grupie leczonej CoQ10 zanotowano zwiększenie przepływu przez tętnicę ramienną (FMD). Nie stwierdzono natomiast zmiany wielkości przepływu niezależnego od śródbłonka. Podawanie suplementacji CoQ10 nie zmieniło poziomu markerów stresu oksydacyjnego we krwi i moczu (odpowiednio F2-izoprostanu i  kwasu 20-hydroksyeikosatetraenowego).

 

CoQ10 poprawia funkcję śródbłonka u chorych na cukrzycę typu 2 leczonych statynami prawdopodobnie w wyniku zmniejszenia lokalnego stresu oksydacyjnego.

 

Koenzym Q10  - określany ze względu na powszechne wystepowanie w komórkach roślin, zwierzat i ludzi mianem ubichinonu -wzbudza zainteresowanie klinicystów. Od kilkudziesięciu lat wiadomo, że CoQ10 pełni szereg funkcji o podstawowym znaczeniu dla życia komórki. Jest on niezbędnym elementem mitochondrialnego łańcucha oddechowego, biorącym czynny udział w przenoszeniu elektronów i tym samym wpływa na syntezę i wykorzystanie związków wysokoenergetycznych. Spełnia on ponadto funkcję ważnego przeciwutleniacza oraz umożliwia utrzymanie właściwej struktury fizycznej błon komórkowych, zapewniając ich optymalną płynność. Ubichinon występuje we frakcji LDL-cholesterolu i hamuje jego utlenianie, przyczyniając się do zwalniania procesu miażdżycowego.

 

Biosynteza CoQ10 zachodzi głównie w mitochondriach, przy czym jej intensywność jest zróżnicowana. Najdynamiczniej proces ten przebiega w komórkach zażywających dużo energii (np.: komórki mięśni szkieletowych, kardiomiocyty).

 

Zakłada się, że niedobór CoQ10 w organizmie człowieka jest przyczyną defektu bioenergetycznego, a tym samym jest bezpośrednią przyczyną wielu chorób. Niski poziom ubichinonu stwierdzano u pacjentów z niewydolnością krążenia, dusznicą bolesną, kardiomiopatią i nadciśnieniem tętniczym. Obserwacje własne wskazują, że CoQ10 może obniżać ciśnienie tętnicze krwi prawdopodobnie w wyniku zmniejszania oporu obwodowego. Wynik badań innych autorów sugerują, że korzystny wpływ CoQ10 na parametry hemodynamiczne wiąże się z wpływem tego związku na biosyntezę epinefryny, angiotensyny i aldosteronu. Stwierdzono również, że niektóre leki przeciwnowotworowe, zwłaszcza antracykliny oraz statyny zmniejszają koncentrację CoQ10 w tkankach i narządach. Wpływ statyn na biosyntezę CoQ10 wynika z hamowania konwersji 3-hydroksy – 3 metyloglutarylo –CoA do kwasu mewalonowego. Leki te mogą hamować również powstawanie innych związków pośrednich w syntezie cholesterolu, w tym miedzy innymi CoQ10.

Wielu uważa, że zahamowanie biosyntezy ubichinonu przez statyny leży u podstaw klasycznych objawów ich niepożądanego działania na mięśnie szkieletowe (rhabdomyolysis).

 

Wyniki omawianej pracy potwierdzają występowanie dysfunkcji śródbłonka u chorych na cukrzycę. Przeprowadzone badania sugerują, że stosowanie CoQ10 wpływa korzystnie na czynność tego niezwykle ważnego narządu wewnętrznego wydzielania. Odbywa się to prawdopodobnie poprzez hamowanie lokalnego (naczyniowego) stresu oksydacyjnego towarzyszącego przewlekłej hiperglikemii. Można założyć zatem, że CoQ10 poprawiając czynności śródbłonka zmniejszy ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych wynikających z cukrzycy.

 

Poznanie skutków interakcji pomiędzy statynami a CoQ10 oraz wykazanie, że poziom CoQ10 u chorych na cukrzycę jest niższy niż u osób zdrowych, skłaniają niektórych badaczy do zalecania suplementacji CoQ10 zwłaszcza u osób, u których występują choroby związane z obniżonym poziomem endogennego CoQ10 oraz stosuje się wysokie dawki statyn.

 

 

Celem pracy była ocena wpływu glimepirydu w dawce 1 mg/dz na poziom adiponektyny i analiza wpływu tego hormonu na zmiany stężenia cholesterolu HDL u chorych na cukrzycę typu 2.

 

Badaniem objeto 40 chorych na cukrzycę typu 2, u których przed i po 3 miesiącach stosowania glimepirydu określono: osoczowy poziom adiponektyny,glikemię i insulinemię na czczo, odsetek HbA1c i poziom cholesterolu.

Zarówno stężenie adiponektynyl (7.5 +/- 4.5 vs 8.3 +/- 4.5 microg/mL, p = .040), jak i poziom cholesterolu – HDL (50 +/- 11 vs 53 +/- 10 mg/dL, P = .041) zwiększył się istotnie. W grupie chorych z niskim wyjściowym poziomem adiponektyny  (<6 microg/mL) stwierdzono, że zarówno stężenie adiponektyny (4.5 +/- 0.9 vs 5.9 +/- 2.0 microg/mL, p = .004) jak i cholesterolu -HDL-c  (44 +/- 8 vs 49 +/- 9 mg/dL, p = .011) zwiększyły się istotnie.  

 

Natomiast nie stwierdzono istotnych zmian poziomu adiponektyny w grupie osób z wysokim wyjściowym poziomem tego hormonu ( >lub=6 microg/mL). Po uwzględnieniu innych czynników wykazano, że zmiany poziomu adiponektyny były niezależnym czynnikiem zmian stężenia cholesterolu (beta = .574, P = .009, R(2) = 0.524, P = .036).

 

 

Glimepiryd podwyższa stężenie adiponektyny w surowicy krwi chorych na cukrzycę typu 2, zwłaszcza z obnizonym poziomem tego hormonu i może bezpośrednio wpływać na poziom cholesterolu HDL (czynnika przeciwmiażdżycowego).

 

Wiele danych wskazuje, że pochodne sulfonylomocznika nowszych generacji wykazują działanie wykraczające poza efekt hipoglikemizujący. Dotyczy to między innymi korzystnego wpływu na poziom markerów procesu zapalnego (np. TNFalfa, interleukina -6).

Już wcześniejsze badania sugerowały, że glimepiryd może wpływać korzystnie na poziom adiponektyny i również w ten sposób zmniejszać ryzyko występowania przewlekłych powikłań cukrzycy. Sugestie te znalazły potwierdzenie w przytoczonym badaniu. Doświadczenia własne wskazują na podobne skutki działania gliklazydu – innego przedstawiciela nowszych generacji pochodnych sulfonylomocznika (Drzewoski J, Żurawska – Kliś M:Curr Med. Res Opin 2006, 1921-6).

 

Plejotropowe, korzystne działania glimepirydu i gliklazydu były jednym z najważniejszych kryteriów przyjętych przez grupę ekspertów ADA i EASD, decydujących o wyborze postępowania terapeutycznego w cukrzycy typu 2. Za lek pierwszego rzutu przyjęto metforminę. Nowsze pochodne sulfonylomocznika lub insulina mogą zostać wykorzystane w przypadku braku założonej odpowiedzi na leczenie niefarmakologiczne + metformina tj nie osiągnięcia po 3 miesiącach odsetka HbA1c ≤7%.