Na łamach listopadowego wydania Diabetes Care ukazało się sprawozdanie Zachary T. Bloomgardena z VI Światowego Kongresu poświęconego zespołowi insulinooporności.

Niektóre z poruszonych tematów są przedmiotem tego streszczenia.

 

Wśród  szeroko dyskutowanych zagadnień znalazł się związek pomiędzy zespołem metabolicznym (ZM) a cukrzycą typu 2 (T2DM). Zajęcie jednoznacznego stanowiska w tej sprawie jest utrudnione, ponieważ istnieje kilka definicji ZM. Światowa Organizacja Zdrowia główny nacisk kładzie na nietolerancję glukozy lub insulinooporność. Europejska grupa do Badań Insulinooporności podkreśla znaczenie insulinooporności i hiperinsulinemii na czczo. Z kolei NCEP/ATP III (National Cholesterol Education Program/Adult Treatment Panel III) nie przecenia znaczenia glikemii i insulinooporności i dla rozpoznania ZM wymaga spełnienia 3 z 5 nieprawidłowości (otyłość brzuszna, niski HDL cholesterol, wysokie stężenie triglycerydów, nadciśnienie tętnicze i hiperglikemia). International Diabetes Federation (IDF) w 2005 roku skoncentrowała kryteria rozpoznania ZM na otyłości brzusznej, przy czym uwzględniła różnice etniczne w tym względzie.

 

W oparciu o przewidywaną wielkość populacji USA zakłada się, że w roku 2007 około 80 milionów Amerykanów miało cechy ZM, przy czym najczęściej występuje one u kobiet pochodzenia hiszpańskiego. Występowanie ZM zwiększa ryzyko wystąpienia chorób układu sercowo-naczyniowego prawie dwukrotnie, i trzykrotnie T2DM. Inne dane sugerują, że ryzyko rozwoju cukrzycy u osób z ZM jest od 2 do 11 razy większe niż w pozostałej populacji.

 

Osoby, u których stwierdza się 3 cechy lub 4 ZM wg kryteriów ATP III mają odpowiednio 9 i 20- krotnie wyższe ryzyko wystąpienia T2DM niż reszta populacji. Najsilniejszymi predyktorami rozwoju T2DMK u osób z ZM wydają się być glikemia na czczo oraz obwód pasa. Niemniej jednak na obecnym etapie wiedzy nie można jednoznacznie stwierdzić, że istnieje pośrednie powiązanie pomiędzy ZM a insulinoopornością.

 

Coraz ważniejszym problemem społecznym i medycznym jest związek nieprawidłowej glikemii na czczo (IFG) i nieprawidłowej tolerancji glukozy (IGT) u otyłej młodzieży z rozwojem T2DM. Wykorzystując dane z badania obejmującego 780 otyłych nastolatków stwierdzono, że 9,3% miało IFG, 14,2% IGT, a 4,8% obie formy zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Nieprawidłowości te wykrywano częściej u dziewcząt niż chłopców. Stopień insulionooporności był wyższy w grupie z IFG niż z IGT lub u osób z obiema formami zaburzeń metabolizmu glukozy. Sekrecja insuliny w pierwszej fazie sekrecji tego hormonu było zmniejszone o około 1/3 w grupie z IFG i IGT i o blisko 2/3 u osób zarówno z obiema postaciami. Spośród 60 otyłych nastolatków z prawidłową tolerancją glukozy obserwowanych przez kilka lat u około 15% stwierdzono IGT. Zanotowano równocześnie większe stężenie glukozy na czczo oraz mniejsze stężenie insuliny w odpowiedzi na bodziec.

 

Dalsza obserwacja nastolatków z IGT wykazała związek pomiędzy stopniem insulino oporności, a stłuszczeniem wątroby i mięśni szkieletowych. Częstość występowania ZM wśród nastolatków objętych obserwacją była większa u tych, u których wykazano większą masą tłuszczu trzewnego. Podkreślono, że insulinooporność oraz wysoki BMI ujawniające się u nastolatków, zwłaszcza w wieku 13-19 lat, odgrywają bardzo ważną rolę jako czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego w wieku dorosłym.

 

Sporo uwagi poświęcono zagadnieniom związanym z niealkoholowym stłuszczeniem wątroby (NAFL), a zwłaszcza czynnikom zwiększającym przejście tej patologii w marskość wątroby. Niektóre dane sugerują, że marskość występuje u około 15% osób z NAFL, przy czym ryzyko wystąpienia tego powikłania koreluje z wiekiem, rasą, masą ciała, insulinoopornością, dystrybucją tkanki tłuszczowej, zaburzeniami systemu immunologicznego, predyspozycją genetyczną oraz z niektórymi czynnikami środowiskowymi (np.narażeniem na  hepatotoksyny). Ryzyko rozwoju marskości wątroby jest ponad 2-krotnie niższe niż u osób zakażonych wirusem C zapalenia wątroby (odpowiednio ok. 15 vs  ok. 35%).

 

Złotym standardem w diagnostyce NAFL jest biopsja wątroby. Ze względu jednak na związane z nią ryzyko poważnych powikłań (np. krwawienia i krwotoki) nie jest to narzędzie często wykorzystywane. Biopsja powinna być wykonana tylko u chorych z przetrwałym podwyższeniem enzymów wskaźnikowych, hepatomegalią lub z nieprawidłowym wynikiem badań obrazowych. Wykonywanie biopsji sugeruje się ponadto tylko u chorych, u których planuje się zmianę dotychczasowego leczenia. Nie poleca się natomiast wykonywania biopsji u osób z ZM.

 

Jako podstawowy element terapii NAFL Narodowy Instytut Serca. Płuc i Krwi zaleca zmianę stylu życia. Niektórzy badacze uwzględniając rolę stresu oksydacyjnego i uszkodzenie mitochondriów w etiopatogenezie NAFL nie zalecają stosowania metforminy, polecają natomiast próbę zastosowania pioglitazonu. Jak dotąd nie ma jednak leku, który skutecznie i bezpiecznie zmniejszałby stopień otłuszczenia wątroby i dlatego u pacjentów z BMI>35 kg/m² można rozważyć wykonanie zabiegu bariatrycznego.

 

Wyniki licznych badań wskazują na istotną rolę insulinooporności w rozwoju zespołu policystycznych jajników (PCOS). Wykorzystując pomiar insuliny na czczo znaczną insulinooporność wykrywa się u 2/3 kobiet z PCOS, przy czym jest on tym ona tym większa, im wyraźniej są zaznaczone klasyczne cechy tego zespołu. Insulinooporność występuje u kobiet z PCOS zarówno otyłych, jak i szczupłych. Skutkiem insulinooporności tkanek i narządów jest hiperinsulinomia. W wyniku interakcji insuliny z hormonem luteinizującym dochodzi do przerostu komórek teca jajników, a to z kolei skutkuje hiperaldosteronizmem. Podwyższony poziom insuliny we krwi zmniejsza wytwarzanie w wątrobie globuliny wiążącej hormony płciowe, potęgując już istniejący hiperandrogenizm.

 

Adipocyty w wyniku osłabienia działania insuliny zmniejszają wychwyt glukozy, zwiększają sekrecję cytokin prozapalnych oraz zmniejszają wydzielanie adyponektyny. PCOS zwiększa dwukrotnie ryzyko rozwoju T2DM, a otyłość z PCOS wykazują działanie addytywne w zakresie zwiększania ryzyka wystąpienia zaburzeń gospodarki węglowodanowej. Fakty te uzasadniają okresowe wykonywanie testu doustnego obciążenia glukozą u kobiet z PCOS.

 

Powszechnie uważa się, że modyfikacja stylu życia może przynieść wiele korzyści kobietom z PCOS. Kontrowersje budzi natomiast rutynowe stosowanie metforminy. Lek ten powinno się stosować przede wszystkim u kobiet ze zdiagnozowanymi wczesnymi zaburzeniami gospodarki węglowodanowej (IFG i/lub IGT) i z wywiadem wskazującym na występowanie T2DM w rodzinie. Hisutyzm i trądzik nie ustępują w wyniku leczenia metforminą. Wpływ na owulacje i powikłania biochemiczne metforminy jest umiarkowany.

 

Ciekawe wystąpienia dotyczyły związku insulinooporności z otępieniem, w tym z chorobą Alzheimera –najczęstszą formą demencji. Ocenia się, że w USA liczba osób z chorobą Alzheimera przekracza 4 miliony, dotykając głównie osoby>85 roku życia. Rola insuliny w prawidłowym funkcjonowaniu mózgu, w tym funkcji poznawczych, pamięci i łaknienia jest względnie dobrze poznana. Po przejściu przez barierę krew-mózg insulina wiąże się z receptorami rozmieszczonymi w różnych strukturach mózgowych, w tym między innymi w hipokampie i korze płatów czołowych. Skutkiem tej interakcji jest zwiększanie zużycia glukozy oraz zwiększenie stężenia niektórych neurotransmiterów odpowiedzialnych za funkcje poznawcze i zapamiętywanie. Hormon ten reguluje również poziom amyloidu β (Aβ), zmniejszając dynamikę degradacji tego związku. Znane są dwie izoformy Aβ: Aβ42, która jest neurotoksyczna i osłabiająca zapamiętywanie oraz Aβ40, która odkłada się w ścianach naczyń mózgowych, prowadząc do ich uszkodzenia strukturalnego i czynnościowego. Sugeruje się, że te działania są podobne do wpływu amyloidu na czynność komórek β-cel.

 

Zmniejszony wychwyt insuliny do OUN i osłabienie przekazywania sygnałów jako wynik utrudnionego przechodzenia hormonu przez barierę krew – mózg zmniejsza metabolizm glukozy, zaburza rozmieszczenie i eliminację Aβ oraz intensyfikuje proces zapalenia. 

 

Choroba Alzheimera jest związana ze zmniejszeniem metabolizmu glukozy , szczególnie w okolicach skroniowych i czołowych.  U osób ze świeżo wykrytą cukrzycą badanie z wykorzystaniem tomografi pozytronowej wykazało cechy istotnego zwolnienia metabolizmu w tych okolicach hipometabolizmu, podobne do zmian obserwowanych we wczesnych postaciach Alzheimera. Wydaje się, że nasilenie hipometabolizmu jest tym większe, im wyższe jest stężenie glukozy we krwi. Istnieją dowody, że insulinooporność nawet bez zmian w naczyniach mózgowych prowadzi do dysregulacji czynności jednostki neuro-naczyniowej w mózgu. Jednostka ta składająca się z naczyń krwionośnych i otaczających je neuronów, reguluje aktywność neuronalną i regionalny przepływ krwi w mózgu.

 

Badania histopatologiczne mózgów wykazały podobne zmiany w naczyniach mózgu u chorych na cukrzycę lub z cechami otępienia. Stopień nasilenia tych zmian był wyższy w przypadku współistnienia obu tych patologii. Istnieją dowody wskazujące, że zwiększenie aktywności fizycznej poprawia możliwość wypowiadania się. Pojedyncze obserwacje sugerują, że pioglitazon, który podobnie do wysiłku fizycznego, poprawia insulinowrażliwość, może poprawiać pamięć u osób bez cukrzycy.

 

Insulinooporność odgrywa kluczową rolę w etiopatogenezie chorób układu sercowo-naczyniowego i zaburzeń gospodarki węglowodanowej i lipidowej. Częste współistnienie dysglikemii, dyslipidemii oraz otyłości, zwłaszcza brzusznej i nadciśnienia klinicznego stanowiło podstawę sformułowania poglądu o istnieniu zespołu metabolicznego. Niestety, różnorodność definicji ZM proponowanych przez różne towarzystwa naukowe utrudnia porozumiewanie się i jest istotną przyczyną kontrowersji w ocenie masowości tego zjawiska. Nie ulega jednak  najmniejszej wątpliwości, że patologie wchodzące w skład ZM stwarzają zagrożenie przedwczesnym wystąpieniem m.in. chorób układu sercowo – naczyniowego i cukrzycy typu 2. Ustalono, że im większa jest liczba wykrytych nieprawidłowości tym większe jest ryzyko wystąpienia poważnych powikłań. Z tego powodu rozpoznanie ZM o powinno być postawione najwcześniej, jak to tylko możliwe. Stwarza to bowiem warunki do wczesnego wdrożenie działań mających na celu wyeliminowanie lub zmniejszenie stopnia występujących zaburzeń. W rezultacie  może zmniejszyć się zachorowalność i śmiertelność z powodu poważnych incydentów naczyniowych. Osiągnięcie tego celu jest możliwe pod warunkiem sprecyzowanych, powszechnie zaakceptowanych kryteriów rozpoznawania ZM. 

 

Założenie to zostało ostatnio zrealizowane przez 5 dużych organizacji: Diabetes Federation (IDF), National Heart, Lung, and Blood Institute (NHLBI), World Heart Federation (WHF), International Atherosclerosis Society (IAS) i American Heart Association (AHA). Uzgodniły one, że rozpoznanie ZM powinno opierać się na wykryciu 3 z 5 następujących kryteriów:

 

Dziwi, że wśród sygnatariuszy tego konsensusu nie znaleźli się przedstawiciele American Diabetes Association (ADA) i European Association for the Study of Diabetes (EASD). Towarzystwa te nie znajdują większego uzasadnienia do rozpoznawania ZM (nie jest to określona jednostka chorobowa).Uważają natomiast, że istnieje konieczność rozpoczęcia natychmiastowych działań terapeutycznych (zmiana stylu życia i/lub farmakoterapia) w przypadku wykrycia jakiejkolwiek czynnika ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego, w tym m.in. dyslipidemii, hiperglikemii, otyłości lub nadciśnienia tetniczego.

 

Celem pracy była próba odpowiedzi na pytanie, czy istnieje zależność pomiędzy dawką wypijanego alkoholu a ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 (T2DM) 

 

Poszukiwano artykułów opisujących wyniki długoterminowych badań dotyczących ewentualnego związku z piciem alkoholu i określających ilość wypijanej używki. Grupę kontrolną stanowiły osoby, które nigdy w życiu nie piły alkoholu.

 

Znaleziono 20 badań spełniających kryteria włączenia do met-analizy. Łączna liczba osób poddanych badaniom wynosiła 477 000, przy czym stwierdzono wśród nich 12 556 przypadków cukrzycy. Analiza zebranych danych pozwoliła wykazać zależność pomiędzy ilością wypijanego alkoholu a ryzykiem wystąpienia T2DM. Zależność ta ma dla obu płci charakter litery U.

 

W porównaniu do całkowitych abstynentów (osoby niepijące nigdy alkoholu w swoim życiu), względne ryzyko (RR) rozwoju T2DM u mężczyzn wypijających  22 g alkoholu/dziennie wynosiło l (RR 0.87 [95% CI 0.76–1.00]) . Szkodliwy wpływ  alkoholu występował u osób wypijających ponad 60 g alkoholu/dziennie (1.01 [0.71–1.44]). Protekcyjna dawka alkoholu dla kobiet wynosiła 24 g/dziennie (HR=0.60 [0.52–0.69]) natomiast szkodliwa 50 g/dziennie (1.02 [0.83–1.26]).

 

Potwierdzono wcześniejsze obserwacje wskazujące na korzystny wpływ umiarkowanych ilości alkoholu na ryzyko rozwoju cukrzycy zarówno u kobiet, jak i mężczyzn.

 

W artykule, który opublikowaliśmy przed kilku laty na łamach Medycyny Metabolicznej pisaliśmy m.in.: „Etiopatogeneza cukrzycy typu 2 pozostaje nadal nie w pełni wyjaśniona. Ustalono jednak, że na jej rozwój ma wpływ predyspozycja genetyczna oraz czynniki środowiskowe, w tym również nadużywanie alkoholu. W Polsce zarówno cukrzyca, zwłaszcza typu 2, jak i alkoholizm są poważnym problemem społecznym, medycznym i ekonomicznym. Wskazują na to krajowe dane statystyczne szacujące liczbę chorych na cukrzycę na około milion a średnie roczne spożycie czystego alkoholu na statystycznego mieszkańca na 9,5 do 10 l.”

 

Jednorazowe spożycie niewielkiej ilości alkoholu i w konsekwencji małe stężenie we krwi, wywiera stosunkowo słabe działanie farmakologiczne, niezagrażające zdrowiu i życiu. Pierwsze zauważalne objawy ze strony OUN pojawiają się u większości osób przy stężeniach rzędu około 46 mg/100 ml = 0,46‰. Stężenia 10-krotnie wyższe mogą być letalne. Wiadomo, że długotrwałe spożywanie dużych objętości alkoholu etylowego może doprowadzić do uszkodzenia wielu narządów, w tym szczególnie ważnych dla metabolizmu i magazynowania glukozy - wątroby i trzustki. W konsekwencji może rozwinąć się cukrzyca. Z drugiej strony wyniki wielu badań dostarczają dowodów na potencjalnie korzystny wpływ regularnego, umiarkowanego spożycia alkoholu nie tylko na zmniejszenie zagrożenia rozwojem cukrzycy typu 2, ale również rozwoju miażdżycy i związanych z nią chorób układu sercowo-naczyniowego. 

Protekcyjny wpływ umiarkowanych dawek alkoholu na rozwój cukrzycy typu 2 nie jest dokładnie poznany. Niektórzy uważają, że przeciwmiażdżycowe,  kardioprotekcyjne i przeciwcukrzycowe działanie małych dawek alkoholu może być skutkiem modyfikowania insulinooporności i wydzielania insuliny. Jedna z hipotez zakłada, ze octan powstający w wyniku przemian etanolu generuje wystarczającą ilość AMP do pobudzenia kinazy białkowej aktywowanej AMP. Związek ten zwiększa syntezę niektórych długożyjących białek, które z kolei zwiększają insulinowrażliwość i prawdopodobnie poprawiają utlenianie tłuszczów. Oprócz poprawy insulinowrażliwości rozważa się również inne mechanizmy przeciwcukrzycowego działania umiarkowanych dawek etanolu, w tym hamujący wpływ octanu- głównego metabolitu etanolu - na uwalnianie wolnych kwasów tłuszczowych, zmniejszenie masy tłuszczowej w jamie brzusznej oraz zwolnienia dynamiki przewlekłego procesu zapalnego. Jest to reakcja na zmniejszenie ekspresji cytokin prozapalnych.

 

Określenie „umiarkowane spożycie alkoholu” jest pojęciem nieprecyzyjnie zdefiniowanym.    Najczęściej oznacza ono ilość 2 jednostek (16 - 24 g) alkoholu na dobę, ale w niektórych publikacjach pojawiają się również większe ilości (do 50 g/dobę). Większość organizacji medycznych i ogólnospołecznych uważa, że maksymalna dawka tygodniowa alkoholu dla mężczyzn nie powinna przekraczać 21 jednostek i 14 dla kobiet. Jednostka alkoholu to ok. 8- 12g (ok. 10 ml) czystego spirytusu, co odpowiada ok. 250- 300 ml piwa, 100 ml wina, 20 ml wódki.

 

Zaburzenia gospodarki węglowodanowej u osób spożywających nadmierne ilości alkoholu mogą być konsekwencją uszkodzenia trzustki i wątroby. Uwzględnia się również zmniejszenie insulinowrazliwości tkanek i narządów docelowych oraz hamujący wpływ dużych ilości etanolu na sekrecję inkretyn.

 

W wyniku toksycznego działania etanolu może rozwinąć się zarówno ostre, jak i przewlekłe zapalenie tego narządu. W ostrym zapaleniu trzustki jednym z klasycznych zaburzeń biochemicznych jest hiperglikemia reaktywna, z natury rzeczy krótkotrwała. Natomiast przewlekłe zapalenie trzustki (PZT) jest jedną z najczęstszych przyczyn przewlekłej hiperglikemii (cukrzycy wtórnej). Zapalenie trzustki może rozwinąć się tylko u niektórych osób nadużywających alkoholu, przy czym dynamika tego procesu jest zróżnicowana. Spostrzeżenia te wskazują, że dla wystąpienia tego powikłania konieczne jest występowanie nie w pełni jeszcze zdefiniowanych czynników ryzyka. Wymienia się wśród nich dietę, palenie papierosów i infekcje wirusowe. Zakłada się współistnienie co najmniej dwóch mechanizmów odpowiedzialnych za rozwój cukrzycy w przebiegu PZT. Jednym jest zmniejszenie produkcji i sekrecji insuliny w wyniku uszkodzenia komórek beta trzustki, drugim zaś zmniejszenie wrażliwości tkanek i narządów na działanie tego hormonu.

 

Wątroba jest magazynem glikogenu, a zarazem odbywa się tu synteza glukozy. Przewlekłe, nadmierne spożywanie alkoholu powoduje początkowo stłuszczenie wątroby, następnie może prowadzić do nieodwracalnej martwicy hepatocytów i zwłóknienia narządu (marskości). W rezultacie zdolność wytwarzania i magazynowania glukozy w wątrobie jest znacznie ograniczona. Zwiększa to narażenie chorych na cukrzycę, zwłaszcza leczonych insuliną lub pochodnymi sulfonylomocznika na częste hipoglikemie. Należy pamiętać, że alkohol może maskować kliniczne objawy niedocukrzeń. Wiadomo, że już przy stężeniu ok. 0,5 – 1 ‰ w surowicy powoduje on zmiany nastroju, wydłużenie czasu reakcji. Stężenie 1 – 2 ‰ daje objawy euforyczne i zmniejszenie krytycyzmu. Skutkuje to mniejszą zdolnością odczuwania objawów sygnalizujących hipoglikemię. Warto zaznaczyć, że niektóre starsze pochodne sulfonylomocznika mogą po spożyciu alkoholu wywołać reakcję disulfiramopodobną (np. chlorpropamid). Z kolei metformina w wyniku interakcji z etanolem zwiększa ryzyko zarówno hipoglikemii, jak i kwasicy mleczanowej.

 

Pomimo, że wyniki przedstawionej meta-analizy przekonują o korzystnym wpływie umiarkowanych ilości alkoholu nie zalecałbym takiego postępowania „profilaktycznego”. Nie można  bowiem wykluczyć, że codzienne drinki nie spowodują u określonej osoby rozwoju nałogu ze wszystkimi jego zgubnymi konsekwencjami. Nie do końca wyjaśniony jest również wpływ niewielkich, przewlekle wypijanych ilości alkoholu na narządy miąższowe i mózg.  Wyniki meta-analizy przeprowadzonej przez Rehna i wsp (Addiction 2003,9, 1208) sugerują, że umiarkowane spożycie alkoholu zwiększa ryzyko: raka jamy ustnej i gardła, przełyku, wątroby, piersi, jednobiegunowych depresji, padaczki, nadciśnienia tętniczego, udaru mózgu i marskości wątroby. Nie można się zatem zgodzić z chwytliwym hasłem, że One drink a day may keep diabetes away. W medycynie jest bowiem regułą wyważenie ryzyka i korzyści jakiejkolwiek procedury.