Diabetologia 2010, 53,809-20 

 

Metformina jest szeroko stosowana w terapii cukrzycy typu 2 (T2DM) od ponad 50 lat.W ostatnim okresie, a zwłaszcza od opublikowania w roku 2006 uzgodnionego stanowiska ekspertów ADA i EASD, jej rola jeszcze bardziej wzrosła. Ustalono bowiem, że u osób ze świeżo rozpoznaną T2DM, niezależnie od masy ciała pacjenta, metformina jest lekiem pierwszego wyboru, o ile nie ma przeciwwskazań. Stanowisko to zostało przyjęte również przez Polskie Towarzystwo Diabetologiczne.

 

Mechanizm działania metforminy polega na aktywacji, głównie w wątrobie i mięśniach szkieletowych,  kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMP – activated protein kinase) – enzymu odgrywającego kluczową rolę w regulacji procesów energetycznych, w tym w metabolizmie węglowodanów i tłuszczów. Zasadniczą konsekwencją działania leku jest poprawa insulinowrażliwości tkanek i narządów docelowych. Powoduje to: zmniejszenie glikemii na czczo i HbA1c, korzystną modyfikacje profilu lipidowego oraz redukcję masy ciała umiarkowanego stopnia. Plejotropowe działanie leku charakteryzuje się ponadto: zmniejszeniem skłonności płytek krwi do agregacji, niewielkim obniżeniem ciśnienia tętniczego oraz zmniejszeniem stężenia białka C – reaktywnego i niektórych cytokin pozapalnych. Duże badania kliniczne, w tym zarówno faza interwencyjna, jak i obserwacyjna badania UKPS wykazały, że w wyniku leczenia metforminą dochodzi do zahamowania progresji zmian naczyniowych o charakterze mikro i makroangiopatii.

 

Badania wielu autorów i obserwacje własne wskazują, że metformina działa skutecznie i bezpiecznie przez wiele lat. Długotrwałe utrzymywanie się działania hipoglikemizujacego metforminy jest nie do przecenienia tym bardziej, że u znacznego odsetka chorych dość szybko występuje „oporność” na pochodne sulfonylomocznika, a glitazony nie są w Polsce praktycznie stosowane. Niezwykle ważnym aspektem działania metforminy jest zmniejszanie ryzyka konwersji stanu przedcukrzycowego w pełnoobjawową cukrzycę. Stanowiło to podstawę dla ekspertów ADA o zarekomendowaniu profilaktycznego stosowania tego leku u osób podwyższonego ryzyka rozwoju T2DM, zwłaszcza z równocześnie występującą IFG i IGT.

 

Pojawiły się pierwsze dane wskazujące na możliwość zahamowania postępu stłuszczenia wątroby u chorych na T2DM w wyniku stosowania metforminy. Dużo jest natomiast doniesień sugerujących korzyści wynikające ze stosowania leku u kobiet z zespołem torbielowatych jajników ( między innymi regulacja krwawień miesięcznych, ustępowanie cech hirsutyzmu, pojawienie się cyklów owulacyjnych itd).

 

Wiadomo, że insulinooporność jest jednym z podstawowych elementów fizjopatologicznych T2DM. Występuje ona również u pewnego odsetka chorych na cukrzycę typu 1 (T1DM). Uwzględniają ten fakt, jak i korzystne następstwa działania leku u chorych na T2DM, podejmowane były i nadal są, próby wykorzystania właściwości farmakologicznych metforminy w terapii cukrzycy typu 1. Opublikowane wyniki są jednak niespójne i między innymi dlatego Autorzy omawianej pracy postanowili bliżej przyjrzeć się temu zagadnieniu poprzez systemowy przegląd badań z metforminą u chorych na T1DM. Badania wybrane do oceny roli metforminy w T1DM musiały spełniać następujące kryteria :

 

W ocenianych publikacjach, zarówno nieopublikownych jak i opublikowanych w latach 1950 do października 2009, autorzy przeglądu systemowego poszukiwali danych dotyczących:

 

Ze 197 publikacji, które wyszukano w różnych bazach literaturowych, do dalszej oceny zakwalifikowano 47. Z tych zaś jedynie 9 badań wypełniło kryteria i zostało poddanych ostatecznej analizie. Za  punkty końcowe skuteczności metforminy przyjęto odsetek HbA1c i dobową dawkę insuliny.

 

Uzyskane wyniki analizy wskazują, że stosowanie metforminy było związane z:

 

Stwierdzono dobrą tolerancję leku przy niewielkim ryzykiem zwiększeniu częstości występowania hipoglikemii zarówno łagodnych, jak i ciężkich. Ze względów formalnych jedynie 5 badań można było poddać meta-analizie. Podawały one bowiem wartości średnie i odchylenia standardowe w odniesieniu do dawki insuliny i HbA1c. Wynik meta-analizy wskazuje na istotną redukcję dawki insuliny (6,6 U/dz, p<0,001). Nie wykazuje natomiast istotnej zmiany w odniesieniu do  HbA1c (absolutna redukcja 0,11%, p=0,42). Podkreślić należy, że żadne z ocenianych badań nie śledziło sercowo-naczyniowych punktów końcowych.

 

W wyniku systematycznego przeglądu wszystkich dostępnych prac oraz meta-analizy w badań randomizowanych autorzy wnioskują, że metformina zmniejsza zapotrzebowanie na insulinę w cukrzycy typu 1. Nie mogą się jednak wypowiedzieć, czy efekt ten utrzymuje się dłużej niż rok i czy skojarzone leczenie insulina + metfromina przekłada się na zmniejszenie ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych cukrzycy typu 1.

 

Spostrzeżenia autorów omawianej pracy pokrywają się w znacznym stopniu z wynikami licznych prób klinicznych oceniających skutki interakcji insuliny z metforminą u chorych na cukrzycę typu 2. Praktyka kliniczna wskazuje, że stosowanie skojarzenia tych dwóch leków hipoglikemizujących przynosi wymierne korzyści. Wymienić wśród nich należy zmniejszenie zapotrzebowania na insulinę, redukcję HbA1c oraz redukcję masy ciała. Czy publikacja Petrie i wsp w sposób wystarczający dokumentuje podobne efekty podawania obu leków hipoglikemizujących chorym na cukrzycę typu 1?. Wydaje się, że nie. Przemawia za tym duża heterogenność analizowanych badań, zróżnicowana wielkości stosowanych dawek i wieku uczestników oraz czas trwania obserwacji. Niemniej jednak opracowanie to podkreśla potrzebę dalszych badań w tym kierunku. Mogą one potwierdzić (lub nie) zasadność tej metody leczenia oraz wykazać, czy wpłynie ona na zmniejszenie częstości występowania chorób układu sercowo-naczyniowego i być może nowotworów. Należy przypomnieć, że metformina jako jedyny lek hipoglikemizujacy zmniejsza ryzyko rozwoju chorób o podłożu miażdżycowym. Pojawiły się również doniesienia o możliwości zapobiegania rozwoju nowotworu u osób leczonych metformina. W chwili obecnej trwa w Szkocji rekrutacja ochotników do próby klinicznej, której głównym celem jest ocena skuteczności metforminy u chorych na cukrzycę typu 1. Założono, że grupa badana powinna liczyć około 500 chorych Miejmy nadzieję, że skończy się ona sukcesem i przyniesie nowe, interesujące dane dotyczące zasadności stosowania metforminy również i w tym typie choroby.

 

 

Celem pracy było sprawdzenie, czy różnice pomiędzy stężeniem glukozy na czczo (FPG), stężeniem glukozy w 2 godziny po przeprowadzeniu doustnego testu obciążenia glukozą (2hPG) oraz odsetkiem hemoglobiny glikowanej (HbA1c) mogą zostać wyjaśnione różnicami w wymiarach i/lub składzie ciała kobiet i mężczyzn, u których nie stwierdzano cukrzycy. Postanowiono ponadto ocenić w  jakim stopniu odsetek HbA1c wskazujący na duże ryzyko wystąpienia cukrzycy, pokrywa się z obowiązującymi kryteriami rozpoznawania nietolerancji glukozy opartymi o wynik OGTT.

 

U 6 000 Duńczyków obojga płci niechorujących na cukrzycę oznaczono FPG, 2hPG oraz HbA1c. Określano wzrost i masę ciała, a następnie wyliczano wskaźnik masy ciała (BMI). Dane analizowano modelem regresji liniowej skorelowanym do wieku.

 

U mężczyzn stwierdzano wyższe wartości FPG i HbA1c niż u kobiet. Kobiety charakteryzowały się z kolei wyższymi wartościami 2hPG. Różnice w wartościach 2hPG znajdowały odbicie w różnicach we wzroście i FPG. Nie znaleziono związku FPG i HbA1c z cechami antropometrycznymi. Wśród osób z odsetkiem HbA1c sugerującym wysokie ryzyko rozwoju cukrzycy (6,0 -6,5%) aż 73% miało prawidłową tolerancję glukozy.

 

Różnice w 2hPG po OGTT w odniesieniu do odpowiedniej płci mogą być do pewnego stopnia wyjaśnione podawaniem tej samej ilości glukozy (75g) niezależnie od masy ciała. A ta jest średnio mniejsza u kobiet niż mężczyzn. Natomiast różnice pomiędzy kobietami a mężczyznami w aspekcie FPG i HbA1c mają rzeczywistą podstawę fizjologiczną. W praktyce klinicznej wykonywanie pomiaru HbA1c może być wygodniejsze dla pacjentów niż OGTT, przy czym należy pamiętać, że przy użyciu każdej z tych metod identyfikuje się różne populacje.

 

Na różnice w częstości występowania różnych kategorii zaburzeń gospodarki węglowodanowej zdeterminowane płcią zwracano uwagę od dawna. Sugerowano między innymi, że izolowana nieprawidłowa tolerancja glukozy (IGT) występuje częściej u kobiet niż mężczyzn. Postulowano ponadto, że kobiety z IGT zapadają na cukrzycę typu 2 rzadziej niż mężczyźni. U nich też częściej rozpoznaje się cukrzycę na podstawie OGTT niż FPG.

 

Wyniki uzyskane w omawianej pracy wskazują jednak, że u kobiet nie występują wyższe wartości 2hPG niż u mężczyzn. W rzeczywistości 2hPG jest wyższe u mężczyzn jeżeli uwzględnieni się różnice wzrostu pomiędzy porównywanymi płciami. Zatem różnice w 2hPG i częstości występowania IGT nie są skutkiem odmiennej, fizjologicznej regulacji metabolizmu glukozy u kobiet i mężczyzn. Zjawisko to jest częściowo związane między innymi z mniejszą masą ciała, w tym beztłuszczową oraz mniejszą powierzchnią ciała u kobiet niż mężczyzn. Decydować to może szybkości i stopniu metabolizowania tej samej ilości glukozy podanej w OGTT. Wyższe wartości 2hPG u kobiet mogą być zatem artefaktem swoistego rodzaju. Na poparcie tej tezy wskazuje się na fakt, że u większej liczby kobiet niż mężczyzn z IGT stwierdzano HbA1c<6,0% oraz, że 2hPG było wyższe u kobiet pomimo, że odsetek HbA1c był równy lub niższy niż u mężczyzn.

 

Nie ma jak dotąd klarownych prób wyjaśnienia dlaczego izolowana nieprawidłowa glikemia na czczo (IFG) występuje częściej u mężczyzn niż kobiet? Wyniki badań Faercha i wsp wskazują, że wyższe wartości IFG i HbA1c u mężczyzn niż kobiet nie miały związku z cechami antropometrycznymi. Wydaje się natomiast, że wynika on raczej z fizjologicznych różnic w insulinooporności i funkcji komórek beta. Założenie to wspierają następujące obserwacje:

 

Autorzy omawianej pracy sugerują, że oznaczanie HbA1c w procesie diagnozowania cukrzycy może mieć większą wartość niż wynik OGTT. Wynika to z faktu, ze wartość tego markera nie była związana z kompozycją ciała badanej osoby. Innymi słowy jest on niezależny od płci.. Niestety, aż 3 na 4 osoby z HbA1c 6,0 – 6,5% (wysokie ryzyko występowania cukrzycy) miały prawidłową glikemię. Dyskusja nad przydatnością pomiaru HbA1c w wykrywaniu cukrzycy rozpoczęła się z nową siłą po przyznaniu temu wskaźnikowi przez Międzynarodową Grupę Ekspertów roli markera diagnostycznego o sile porównywalnej ze stężeniem glukozy na czczo i wynikiem OGTT. Pojawiło się jednak wiele głosów podważających to stanowisko. Zwraca się przede wszystkim uwagę na większe trudności techniczne związane z oznaczeniem HbA1c (np. dostępność do wiarygodnej aparatury, koszty, różnice rasowe, hemoglobinopatie, stopień wydolności nerek itd) niż np. przy oznaczaniu glukozy we krwi. Wydaje się zatem, że wybór optymalnego testu do poszukiwania cukrzycy powinien być oparty o ogólną charakterystykę danej osoby (np. cechy fenotypowe) oraz dostępność określonej metody w określonym środowisku.