Wykazano, że statyny nie tylko zmniejszają ryzyko wystąpienia powikłań związanych z miażdżycą, ale również ryzyko zgonów z każdej przyczyny u osób z udokumentowaną chorobą wieńcową. Nie jest natomiast jasne, czy wywołują one podobnie korzystny efekt u osób dużego ryzyka, ale bez wywiadu wskazującego na obecność chorób sercowo-naczyniowych (CVD).

 

Dokonano przeglądu prac opublikowanych od stycznia 1970 do maja 2009 znajdujących się w bazach: MEDLINE i Cochrane dotyczących skutków prewencyjnego stosowania statyn u osób bez CVD, ale wysokiego ryzyka wystąpienia zgonu, przy czym za marker ryzyka wystąpienia incydentu naczyniowego przyjęto stężenie cholesterolu LDL. Kryteria zakwalifikowania pracy do meta-analizy były następujące: (1) badanie porównywało skutki działania statyn w stosunku do placebo na zasadzie randomizacji, (2) praca zawierała informacje dotyczące: liczby zrandomizowanych pacjentów, średniego okresu obserwacji oraz liczby zgonów lub dane te mogły zostać dostarczone przez autorów, (3) badanie przeprowadzono na osobach, u których w momencie kwalifikacji nie stwierdzano CVD.

 

Warunki kwalifikacji spełniło11 badań klinicznych (WOSCOPS, ALLHAT, AFCAPS/TexCAPS, PROSPER, PREVEND IT, MEGA, JUPITER, ASCOT, CARDS, ASPEN i HYRIM) obejmujących łącznie65 229 osób w wieku od 51 do 75 lat , które obserwowano przez około 244 000 osobo – lat. Odsetek kobiet w poszczególnych badaniach wahał się od 0 do 68%, a odsetek chorych na cukrzycę od 0 do 100%. Zdecydowanie dominującą populacje stanowiły osoby rasy białej. Tylko jedno badanie (MEGA) przeprowadzono na populacji azjatyckiej. Średnie stężenia LDL-cholesterolu w momencie rozpoczęcia analizowanych prób klinicznych wynosiło 138 mg/dl. Po okresie średnio 3,7 roku, średnie stężenie w grupach otrzymujących placebo wynosiło 134 mg/dl oraz 94 mg/dl w grupie otrzymujących profilaktycznie statynę. Tak więc różnica w stężeniu LDL-cholesterolu pomiędzy porównywanymi grupami wynosiła 40 mg/dl na korzyść grupy „statynowej”. W okresie obserwacji zmarło 2793 osób. Częstość zgonów w grupach otrzymujących placebo wahała się w zależności od analizowanego badania od 3.6 do 26.0/1000 osobo-lat (średnia ważona, 11.4 na 1000 osobo – lat ) i od 2.4 do 27.2/1000 osobo – lat (średnia ważona, 10.7 na 1000 osobo-lat) w grupach otrzymujących statynę. Wśród 32 606 uczestników w grupie placebo stwierdzono 1447 zgonów a 1346 w grupie „statynowej”.

 

Porównanie uzyskanych danych wykazało, że stosowanie satyn w prewencji pierwotnej u osób wysokiego ryzyka bez klinicznych cech CVD nie spowodowało statystycznie istotnego zmniejszenia ryzyka zgonów z jakiejkolwiek przyczyny (RR, 0.91; 95% CI, 0.83-1.01). Nie stwierdzono również statystycznie istotnej heterogenności w badaniach poddanych meta-analizie (I^2* = 23%; 95%CI, 0%-61% [P = .23] (* I² określa odsetek całkowitych różnic związanych z heterogennością poszczególnych badań).  Z naciskiem należy podkreślić, że nie zanotowano związku pomiędzy stężeniem LDL-cholesterolu w momencie rozpoczęcia badania i po jego zakończeniu (zmniejszenie stężenia tej frakcji lipidowej) a śmiertelnością całkowitą zarówno w grupie placebo, jak i „statynowej”.  Analiza związku częstości zgonów w obu porównywalnych grupach wykazała najsilniejszy, dodatni związek z wiekiem badanych. Stwierdzono, że średni wiek osób w momencie rozpoczęcia badania , niezależnie od przydziału do grupy, miał największy wpływ na śmiertelność (p<001).

 

W przeciwieństwie do wniosków wypływających z pojedynczych badań i poprzednich meta-analiz, aktualna meta-analiza danych zebranych od 65 229 osób objętych 11 dużymi badaniami klinicznymi oceniającymi skuteczność działania statyn  nie dostarczyła dowodów na korzyści z ich stosowania w prewencji pierwotnej zgonów z jakiejkolwiek przyczyny u osób wysokiego ryzyka. Dlatego też konieczne jest określenie roli statyn w prewencji incydentów sercowo-naczyniowych u osób małego ryzyka.

 

Nie ulega najmniejszej wątpliwości, że statyny są niezwykle skuteczne w prewencji wtórnej u osób z udokumentowaną chorobą wieńcową lub przebytym udarem mózgu. Z tego też powodu niektórzy określili tą grupę leków „aspiryną XX wieku”. Jest to określenie trafne nie tylko z punktu medycznego, ponieważ zarówno aspiryna jak i statyny w zbliżonym stopniu redukują ryzyko wystąpienia dużych incydentów naczyniowych, ale również z punktu finansowego, ponieważ wartość sprzedaży obu grup leków osiąga astronomiczne wartości.

 

Meta-analiza Reya i wsp, która w przeciwieństwie do wcześniejszych, koncentrowała się jedynie na skutkach działania statyn u chorych bez udokumentowanych incydentów związanych z miażdżycą, nie wykazała istotnych korzyści z ich stosowania. Nie wykazała również związku pomiędzy wyjściowym stężeniem LDL-cholesterolu oraz stopniem jego redukcji w obu porównywanych grupach (statyny vs placebo) a liczbą zgonów z jakiejkolwiek przyczyny. Wyniki te nasunęły zatem wątpliwości, czy sugestie o stosowaniu statyn w profilaktyce pierwotnej CHD mają swoje uzasadnienie. Odnoszą się one w dużej mierze do wniosków wysuniętych przez autorów badania JUPITER, którego wyniki ogłoszone na Kongresie AHA w Nowym Orleanie w 2008 roku, spotkały się z entuzjastycznym przyjęciem kardiologów. W badaniu tym przeprowadzonym na 17 802 zdrowych osobach obojga płci, różnych ras, z prawidłowym stężeniem LDL-cholesterolu (średnia wartość wyjściowa – 108 mg/dl), ale podwyższonym stężenien CRP (>2.0 mg/L) porównano na zasadzie randomizacji skutki działania rozuvastatyny (Crestor, AstraZeneca) w dawce 20 mg z skutkami działania placebo. Badanie przerwano przedwcześnie (po ok 1.9 roku zamiast planowanych 4 lat), ponieważ rozuwastatyna zmniejszyła o prawie 50% częstość występowania niektórych składowych łącznego pierwszorzędowego punktu (zawał serca i udar mózgu niepowikłanych zgonem, hospitalizacji z powodu dusznicy bolesnej, rewaskularyzacji). Nie zanotowano natomiast istotnej redukcji liczby zgoóa z przyczyn sercowo-naczyniowych. Sugerowano, że spektakularne korzyści wynikające ze stosowania rozuwastatyny należy wiązać w dużym stopniu z wpływem tego leku na poziom CRP (34% redukcja). Podkreślano jednocześnie, że największe korzyści zanotowano u osób, u których w wyniku stosowania rozuwastatyny stężenie LDL-cholesterolu obniżyło się poniżej 70 mg/dl, a stężenie CRP nie przekraczało 2 mg/L. Uwzględniając te dane niektórym nasunęło się pytanie, czy nie należałoby wprowadzić zalecenia rutynowego oznaczania stężenia CRP jako szczególnie istotnego czynnika ryzyka sercowo-naczyniowego. Stwierdzenie podwyższonego stężenia tego markera stanowiłoby następnie uzasadnioną podstawę do prewencyjnym stosowaniu rozuwastatyny u osób bez cech dyslipidemii, ale z cechami procesu zapalnego.

 

Według Stevena Nissena, komentującego wyniki badania JUPITER, jednoczesne obniżanie LDL-cholesterolu i leczenie toczącego się procesu zapalnego przy pomocy statyn, ma głębokie uzasadnienie. FDA, uwzględniając wyniki badania JUPITER, zarejestrowało rozuwastatynę do stosowania w prewencji pierwotnej CHD u osób w podeszłym wieku, z podwyższonym stezeniem hCRP i obecnością co najmniej jednego dodatkowego czynnika ryzyka sercowo-naczyniowego. Natomiast, EMEA, dopuszcza stosowanie tego leku w prewencji pierwotnej jedynie u osób najwyższego ryzyka.

 

W listopadzie 2008 roku pisałem (patrz „Nowości z Diabetologii”www.polpharma.com.pl): „wyniki przedwcześnie przerwanego badania JUPITER skłaniają do refleksji, czy „oszałamiająco” korzystne działanie prewencyjne rozuwastatyny utrzymałoby się w zaplanowanym okresie obserwacji tj znacznie dłuższym niż 1,9 roku oraz jaki byłby wówczas profil bezpieczeństwa ocenianego leku. Powstaje ważne pytanie, czy utrzymywanie przez długi czas, prawdopodobnie do końca życia, niskiego poziomu LDL-cholesterolu (ok. 50 mg/dl) jest bezpieczne?” Pisałem również: „można założyć z dużym prawdopodobieństwem, że wielu lekarzy pierwszego kontaktu zdecyduje się na określanie hCRP u bardzo dużego odsetka osób niskiego ryzyka. Może to podnieść wydatki ponoszone przez ochronę zdrowia i poszczególne osoby. Czy jest to uzasadnione? . W badaniu JUPITER nie porównano skutków działania rozuwastatyny w grupie z podwyższonym i prawidłowym poziomem hCRP. Nie przeprowadzono również korelacji hCRP z innymi, uznanymi czynnikami ryzyka CHD. Należy wspomnieć również, że poziom hCRP podlega znacznym wahaniom indywidualnym i intraindywidualnym, przy czym wahania te są uwarunkowane wieloma czynnikami. Niektóre obserwacje sugerują również, że hCRP w ograniczonym stopniu wskazuje na uszkodzenie śródbłonka naczyniowego i związane z tym ryzyko kardiologiczne”.

 

Przed kilkoma dniami ukazały się na łamach the Archives of Internal Medicine  artykuły, które w sposób druzgocący podważyły obiektywność wyników badania JUPITER. Szczególnie ostry atak przypuścił  Dr Michel de Lorgeril z grupą międzynarodowych współautorów zarzucili brak podstaw do przedwczesnego przerwania tego badania. Uważają oni, że jego kontynuowanie mogłoby wpłynąć na uzyskane wyniki, w tym  m.in. na liczbę zgonów sercowo-naczyniowych. Zastanawia dlaczego wyraźna redukcja zawałów i udarów mózgu u osób leczonych rozuwastatyną nie przekładała się na statystycznie istotną redukcję zgonów z tych powodów. Szczególnie poważnym zarzutem jest sugestia powiązań komercyjnych. Paul Ridker - główny autor badania JUPITER ma bowiem udziały w patencie metody oznaczania CRP. Z kolei Dr Rory Collins – przewodniczący komitetu bezpieczeństwa, które zadecydowało o przerwaniu badania, ma powiązania finansowe z firmami wytwarzającymi leki hipolipemuzujace. Zarzuty de Lorgerila i wsp spotkały się z ostrą repliką Ridkera, który uważa iż publikacja zawiera wiele przekłamań i nie powinna się w ogóle ukazać. Opinie tę podziela m.in. Steven Nissen. Z kolei Rita Redberg - redaktor naczelny  the Archives of Internal Medicine -  jest przekonana, że redakcja dokonała pełnej staranności przed wydrukowaniem pracy de Lorgerila i wsp. oraz meta-analizy Raya i wsp. Obie prace były poddane recenzji a ich wyniki były również przedmiotem 2 komentarzy redakcyjnych.

 

Z przedstawionej sytuacji wynikają następujące wnioski: