Nowości w diabetologii 07.2006

Prof. Józef Drzewoski

Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii I Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

CHAUNDHRY ZW, GANNON  MC, NUTTALL FQ:

STABILITY OF BODY WEIGHT IN TYPE 2 DIABETES. (Stabilność masy ciała w cukrzycy typu 2).

Diabetes Care 2006,29,493-97

Istnieją poważne obawy, że współczesnym społeczeństwom, zwłaszcza w krajach ozwiniętych, zagraża epidemia otyłości. Jedną z konsekwencji otyłości może być rozwój cukrzycy typu 2. Należy przypuszczać, że znaczny przyrost masy ciała zagraża również chorym na cukrzycę, przy czym zagrożenie to może być zwiększone ze względu na stosowane leczenie hipoglikemiczne. Założenie, że przyrost masy ciała u chorych na cukrzycę może być większy niż w populacji ogólnej zostało  poddane retrospektywnej analizie. Dokonano jej na podstawie danych zawartych w dokumentacjach mężczyzn pozostających pod opieką poradni diabetologicznej przez okres co najmniej 5 lat. Średni okres obserwacji wynosił 9,4 lat (od 5 do 23 lat). Pacjentów podzielono na grupy według otrzymywanego leczenia przeciwcukrzycowego i w każdej z nich porównano masę ciała i poziom HbA1c na pierwszej i ostatniej wizycie. Uzyskano następujące wyniki: przyrost masy ciała dla całej grupy wynosił 0,23±02 kg/rok, przy czym BMI i wiek w momencie pierwszej wizyty miał niewielki wpływ na stopień przyrostu masy ciała. U osób leczonych insuliną z lub bez równoczesnego stosowania doustnych leków hipoglikemizujących przyrost masy ciała wynosił 0,44±0,1 kg/rok. W grupie leczonych pochodnymi sulfonylomocznika wynosił on 0,42±02 kg/rok, natomiast w grupie leczonej metforminą w monoterapii lub w połaczeniu z pochodną sulfonylomocznika zanotowano średni spadek masy ciała o – 0,24±0,09 kg/rok. Średnie obniżenie poziomu HbA1c w okresie obserwacji wynosiło 1,23% i nie korelowało ze zmianą masy ciała.

W dyskusji autorzy tego badania podkreślają, że średni przyrost masy ciała osób leczonych insuliną nie różnił się od zmian tego parametru w populacji ogólnej. Potwierdzają również, że leczenie metforminą sprzyja niewielkiemu zmniejszeniu masy ciała. Podkreślają ponadto, że w 30 osób u których w końcowym okresie badania dołączono preparat z grupy tiazolidynedionów nastąpił wyraźny wzrost masy ciała do 3,7±1,2 kg/rok.

Zaobserwowane zmiany sugerują, że przyrost masy ciała u chorych na cukrzycę jest zaprogramowany genetycznie. Leki hipoglikemizujące, poza tiazolidynedionami, nie mają większego wpływu na zachowanie się tego parametru. Wpływ wywiera zaś ilość spożywanych kalorii. Przyrost masy ciała o 0,5 funta/rok jest następstwem zwiększenia dziennego spożycia energii jedynie o 4,8 kcal/dziennie,  przyrost o 8 funtów/rocznie to zwiększenie przyjmowanej energii tylko o 76 kcal/dziennie.

Komentarz: wyniki tego badania podkreślają ,że utrzymanie odpowiedniego bilansu energetycznego przez chorych na cukrzycę jest najważniejszym czynnikiem utrzymania masy ciała niż niepożądane działania leków hipoglikemizujących. Według opinii Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2006 roku umiarkowane zmniejszenie bilansu energetycznego (500-1000 kcal?dz) spowoduje wolną, ale postępującą utratę masy ciała (ok. 1 kg/tydz).

Doświadczenia kliniczne wskazują, że u osób leczonych metforminą może dochodzić do obniżenia masy ciała. Sulfonylomoczniki starszej generacji sprzyjają natomiast przyrostowi masy ciała. Ryzyko tego powikłania jest  zminimalizowane u chorych leczonych młodszą generacją tych leków (np. glimepirydem). Młodsze generacje pochodnych sulfonylomocznika powodują rzadziej hipoglikemie, a to wiąże się ze zmniejszoną potrzebą spożywania dodatkowych kalorii. Wynikające z tego konsekwencje (wzrost masy ciała) zostały przedstawione w omówionym artykule

KLEEFSTRA N i wsp:

CHROMIUM TREATMENT HAS NO EFFECT IN PATIENTS WITH POORLY CONTROLLED, INASULI-TREATED TYPE 2 DIABETES IN A OBESE WESTERN POPULATION:RANDOMIZED,DOUBLE-BLIND,PLACEBO-CONTROLLED TRIAL

Diabetes Care 2006,29,521-5.

Insulinooporność jest jednym z kluczowych patomechanizmów odpowiedzialnych za rozwój cukrzycy typu 2. Sugeruje się, że chrom może zwiększać wrażliwość tkanek docelowych na działanie insuliny. Proponuje się , że w wyniku połączenia się chromu z apo-chromomoduliną (peptyd wiążący chrom) dochodzi do ośmiokrotnego zwiększenia aktywności kinazy tyrozynowej. Powoduje to zwiększenie aktywności receptora dla insuliny a to z kolei przekłada się na zwiększenie insulinowrażliwości. W oparciu o te sugestie wprowadzono preparaty chromu do lecznictwa jako tzw „czynnik tolerancji glukozy” („glucose tolerance factor”). Dotychczasowe badania nad wpływem chromu na kontrolę glikemii nie dostarczyły przekonujących danych o jego skuteczności terapeutycznej. Celem niniejszej pracy była ocena skutków działania pikolinianu chromu w dawce 500 lub 1000 µg/ dz przez okres 6 miesięcy na glikemię u chorych na cukrzycę z poziomem HbA1c>8%, wymagających dziennego podawania insuliny w dawce >50 jednostek. Uzyskane wyniki wskazują, że leczenie chromem, podobnie jak i placebo, nie spowodowało żadnych zmian w zakresie masy ciała, cisnienia tętniczego, poziomu HbA1c i profilu lipidowego. Upoważniają one autorów tego badania do stwierdzenia, że jest przedwcześnie aby zalecać stosowanie chromu w ramach standardowej terapii cukrzycy typu 2. Rola chromu w terapii cukrzycy wymaga zatem dalszych badań.

Komentarz: podstawowym zadaniem lekarza jest stosowanie leków skutecznych, bezpiecznych i wysokiej jakości. Niestety, ulegamy niekiedy niesprawdzonym doniesieniom naukowym  zalecając chorym preparaty o wątpliwej przydatności terapeutycznej. Wiąże się to również z niepotrzebnym obciążeniem finansowym.

ESHAGHIAN S, HORWICH TB, FONAROW GC:

AN UNEXPECTED INVERSE RELATIONSHIP BETWEEN HBA1C LEVELS AND MORTALITY IN PATIENTS WITH DIABETES AND ADVANCED SYSTOLIC HEART FAILURE.
Am Heart J 2006, 151 (1),91

Wykazano, że zła kontrola metaboliczna, wyrażona poziomem HbA1c, jest czynnikiem zwiększającym ryzyko powikłań cukrzycy w zakresie układu sercowo naczyniowego, w tym niewydolności krążenia.

Nie zbadano jednak dokładnie czy istnieje związek pomiędzy poziomem HbA1c a przeżywalnością chorych na cukrzycę ze współistniejącą niewydolnością serca (HF). Zagadnienie to stało się podstawą opisywanego badania, którego celem była ocean związku pomiędzy aktualnym poziomem HbA1c a śmiertelnością wśród chorych na cukrzycę z zaawansowaną skurczową HF.

Obserwacją objęto 123, głównie mężczyzn, chorych na cukrzycę i HF (frakcja 25% +/- 7, 59% wyrzutowa , których podzielono na grupy w zależności od poziomu HbA1c: HbA1c < lub = 7.0 (n = 49) oraz HbA1c > 7.0 (n = 74). Grupy nie różniły się zasadniczo pod względem płci, wieku, klasy HF wg New York Heart Association, czasem trwania cukrzycy, BMI oraz stosowaniem insuliny, metforminy i tiazolidynedionów. Okazało się, że w grupie chorych z poziomem HbA1c > 7.0 frakcja wyrzutowa lewej komory serca była wyższa, większy odsetek chorych zażywał beta-blokery i pochodne sulfonylomocznika. Pacjenci z poziomem HbA1c < lub = 7.0 charakteryzowali się większą liczbą zgonów ze wszystkich przyczyn w porównaniu do grupy o wyższym poziomie HbA1c . Wskaźnik ryzyka zgonu w grupie o niższej wartości HbA1c wynosił 2,3. Tak więc paradoksalnie gorsza kontrola metaboliczna była związana z większą przeżywalnością chorych na cukrzycę współistniejącą z ciężką niewydolnością serca. Konieczne są dalsze badania do dokładniejszej oceny tego nieoczekiwanego związku i określenia optymalnego poziomu HbA1c u takich chorych.

Komentarz: w ostatnich latach obserwuje się tendencje do osiągania u chorych na cukrzycę wartości różnych wskaźników biochemicznych nie różniących się od wartości powszechnie uznawane za prawidłowe. Czy takie dążenia mają zawsze obiektywne uzasadnienie? Czy niskie wartości tak ważnych składników jak cholesterol lub glukoza ma oznaczać lepsze? Związki te pełnią  w organizmie człowieka niezwykle ważne, wielorakie funkcje. Ich niedostatek może być przyczyną np. zmniejszenia puli energetycznej. To zaś z kolei może przekładać się na osłabienie pracy narządów zużywających dużo energii, np. serce, mięśnie szkieletowe itp.. Może to mieć poważne konsekwencje, zwłaszcza u osób schorowanych i w starszym wieku.

JOHNSEN SP I WSP: RISK AND SHORT-TERM PROGNOSIS OF MYOCARDIAL INFARCTION AMONG USER OF ANTIDIABETIC DRUGS

( RYZYKO I KRÓTKOTERMINOWA PROGNOZA ZAWAŁU SERCA WŚRÓD OSÓB ZAŻYWAJĄCYCH LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE)

Zagadnienie wpływu leków przeciwcukrzycowych na serce jest od dawna jednym z najważniejszych  problemów zajmującym klinicystów i badaczy eksperymentalnych.

Wyniki badania University Group Diabetes Program (UGDP) przeprowadzonego w latach 70-tych wskazywały, że śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych była istotnie wyższa wśród chorych na cukrzycę leczonych tolbutamidem niż insuliną lub placebo Wzbudziło to wśród lekarzy i chorych zrozumiałe zaniepokojenie.

Zostało one wyraźnie zmniejszone po ogłoszeniu wyników badania United Kongdom Prospective Diabetes Study (UKPDS), które nie wykazało negatywnego wpływu na serce pochodnych sulfonylomocznika (PSU): chlorpropamidu i glibenklamidu oraz metforminy i insuliny. Należy jednak podkreślić, że do badania tego nie kwalifikowano chorych z chorobą niedokrwienną serca.

Obawy o negatywny PSU na serce zostały ponownie spotęgowane przez doniesienia sugerujące, że mogą one zakłócać mechanizmy adaptacyjne mięśnia sercowego na powtarzające się epizody niedokrwienia. Zjawisko to określane jest mianen hartowania serca niedokrwieniem (w nomenklaturze angielskiej "ischaemicc preconditioning”). W przypadku niesprawnie działającego mechanizmu adaptacyjnego, niedokrwienie może skutkować martwicą mięśnia sercowego.

Ze względu na ograniczone i kontrowersyjne dane dotyczące kardiotoksyczności leków przeciwcukrzycowych, badacze duńscy przeprowadzili analizę ryzyka pierwszej hospitalizacji z powodu zawału serca wśród osób leczonych PSU, innymi doustnymi lekami przeciwcukrzycowymi lub insuliną (n=6738). Ocenili również przebieg 30 dniowej rekonwalescencji po przebyciu pierwszego zawału. Zebrane dane porównali z grupą osób nie otrzymujących żadnych leków przeciwcukrzycowych (n=67,374). Za źródło informacji posłużyła szpitalna baza wypisów chorych  ze szpitala (Hospital Discharge Registry) obejmująca okres od 1994 do 2002 roku.

Wyniki  analizy wykazały, że:

• ryzyko zawału serca wśród chorych na cukrzycę jest wyższe niż w populacji ogólnej
• ryzyko zawału serca wśród chorych na cukrzycę nie otrzymujących żadnych leków hipoglikemizujących było najwyższe: OR-3,51, 95%CI, 2,92-4,22)
• ryzyko zawału serca było istotnie wyższe wśród chorych leczonych PSU starszej generacji (tolbutamid, glibenklamid, glipizyd – OR - 2,06, 95% CI, 1,87- 2,37  niż nowszej generacji (gliklazyd lub glimepiryd) - OR 1,36, 95% CI, 1,01-1,84, p=0,01
• ryzyko zawału serca wsród chorych leczonych insuliną było wyższe niż wśród leczonych doustnymi lekami hipoglikemizującymi i wynosiło- OR – 2,56, 95% CI, 2,16-3,03,p<0,005
• ryzyko zawału serca wśrod chorych leczonych glimepirydem lub gliklazydem nie różniło się od ryzyka zanotowanego u chorych leczonych innymi lekami hipoglikemizującymi (do grupy tej zaliczono osoby leczone metforminą, akarbozą lub repaglinidem)
• stosowanie złożonego leczenia hipoglikemizującego nie zwiększało ryzyka wystąpienia zawału serca
• zaobserwowano niewielkie różnice w częstości zgonów w okresie 30 dni po wystąpieniu zawału serca w poszczególnych grupach chorych  w zależności od stosowanego leczenia przeciwcukrzycowego, ale istotna rozpiętość otrzymanych wyników nakazuje zachowanie dużej  ostrożności przy ich interpretacji

Komentarz: Wyniki badania Johnsena i wsp. należy uznać za obiektywne. Decyduje o tym duża liczbę zanalizowanych przypadków oraz znaczenie źródła informacji o pacjentach. Były nim dane zgromadzone w znakomicie opracowanym duńskim rejestrze wypisów chorych ze szpitali. Rejestr ten jest unikalny na skalę europejską i dostarcza dużą liczbę dokładnych informacji o każdym pacjencie podlegającym hospitalizacji, w tym o prowadzonym leczeniu przed i poszpitalnym.

Badanie potwierdziło, że chorzy na cukrzycę są bardziej narażeni na powikłania sercowo-naczyniowe niż osoby bez cukrzycy. Potwierdziło również, że leczenie farmakologiczne tej choroby pozwala zmniejszyć ryzyko wystąpienia powikłań kardiologicznych.

Najbardziej oryginalnym spostrzeżeniem badaczy było jednak zwrócenie uwagi na związek między ryzykiem wystąpienia ostrego zawału serca oraz śmiertelnych powikłań w ciągu 30 dni od jego wystąpienia zawału  a rodzajem prowadzonego leczenia hipoglikemizującego przed hospitalizacją.

Interpretacja uzyskanych wyników, które mają duże znaczenie praktycznym, wymaga jednak ostrożności. Nie analizowano bowiem wszystkich czynników, które mogą mieć wpływ na losy chorych ze świeżym zawałem serca (np. aktualnego poziomu HbA1C, sposobu leczenia zawału itp).

Od początku lat 90- tych wiadomo, że nowsze PSU charakteryzują się wysokim powinowactwem do receptorów w komórce beta trzustki (SUR1), nie wiążąc się w zasadzie z SUR2A w mięśniu sercowym i SUR 2B w naczyniach krwionośnych. Dzięki temu nie dochodzi do zablokowania mechanizmu preconditioning. Pozwala to na lepszą adaptację mięśnia sercowego chorych leczonych nowszymi PSU do kolejnych epizodów niedokrwienia.

W warunkach fizjologicznych stężenie ATP w kardiomiocytach jest wystarczająco duże, aby większość kanałów potasowych kontrolowanych przez ten związek wysokoenergetyczny, pozostawała zamknięta. Zostają one natomiast otwarte w następstwie niedotlenienia (PSU zamykają kanał potasowy!). W sytuacji niedokrwienia i zamknięcia kanałów potasowych, zmniejsza się wewnątrzkomórkowa zawartość ATP, zwiększa się natomiast zawartość adenozyny, mleczanów i protonów. Powyższe zmiany biochemiczne są konsekwencją zahamowania fosforylacji oksydatywnej w mitochondriach kardiomiocytów. Zwiększony wypływ jonów potasowych przez otwarte kanały zależne od ATP w błonach, przyczynia się do wcześniejszej repolaryzacji błony komórkowej i skrócenia czynnego potencjału. Powstają warunki sprzyjające zmniejszeniu dokomórkowego napływu jonów wapnia przez kanały zależne od potencjału. Mniejsza zawartość wapnia w kardiomiocytach zwalnia dynamikę skurczu mięśnia sercowego i redukuje zapotrzebowanie na tlen. Zmniejszona zawartość jonów wapnia w komórkach mięśni gładkich i zwiększone stężenie adenozyny sprzyjają ponadto rozszerzeniu naczyń wieńcowych i poprawiają ukrwienie serca. Opisane zjawiska ("ischaemic preconditioning") chronią serce i inne tkanki (np. mózg) przed najpoważniejszymi skutkami niedotlenienia (martwicą).

 Nieselektywne PSU, wiążąc się z  receptorami zlikalizowanymi pozatrzustkowo, zamykają kanały potasowe, blokując opisany powyżej, korzystny cykl zjawisk w momencie niedokrwienia serca. Należy również podkreślić, że leki te, zamykając kanał potasowy  mogą maskować zawał serca (u chorych leczonych starszą generacją PSU może nie wystapić uniesienie załamka ST). Sytuacja taka, utrudniając prawidłowe rozpoznanie ostrego zespołu wieńcowego, może opóźnić interwencję farmakologiczną (np. podanie leków fibrynolitycznych)

Polskie Towarzystwo Diabetologiczne (2006), przyjmując korzystne znaczenie selektywności poszczególnych preparatów,  zaleca aby u chorych u chorych na cukrzycę ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca (co niestety jest zjawiskiem bardzo częstym), unikać stosowania nieselektywnych PSU. W takiej sytuacji klinicznej glimepiryd lub gliklzayd powinny być traktowane jako leki z wyboru.