Nowości w diabetologii 06.2008

Prof. Józef Drzewoski

Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii I Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

W dniach 6-10 czerwca odbyła się 68 Sesja Naukowa Amerykańskiego Towarzystwa Cukrzycy. Uczestniczyło w niej ponad 14 tysięcy osób z całego Świata, związanych na różnych płaszczyznach z cukrzycą. Byli  więc badacze eksperymentalni, klinicyści, lekarze diabetolodzy i rodzinni, edukatorzy oraz chorzy na cukrzycę. Wśród uczestników  Sesji była również spora grupa diabetologów z Polski. Niestety, liczba prac przyjętych do prezentacji oraz  wydrukowana w specjalnym wydaniu Diabetes  była nader skromna. Nie sadzę, aby był to dowód na słabą pozycję polskiej diabetologii. Jest to raczej wynikiem nieuwzględniania streszczeń zjazdowych, nawet tak prestiżowych jak relacjonowany, w punktacji naukowej. Najwyższy czas, aby to zmienić.

Każdy dzień Sesji był relacjonowany w różnych środkach przekazu medialnego od codziennego od specjalnego dziennika Diabetes Dispatch do prestiżowych gazet amerykańskich i stacji telewizyjnych o zasięgu międzynarodowym. Ogromne zainteresowanie 68 Sesją Naukową było jak zwykle związane z oczekiwaniami na ogłoszenie dużych badań klinicznych o wielkim znaczeniu praktycznym oraz informacji o postępach w diagnostyce i terapii cukrzycy i jej powikłań.

Szczególnym zainteresowaniem cieszyły się dwie sesje relacjonujące wyniki ogromnych prób klinicznych, których celem była kolejna próba odpowiedzi na pytanie, czy intensywne leczenie hiperglikemii u chorych na cukrzycę typu 2 zmniejsza ryzyko rozwoju makroangiopatii.

Pierwszą z nich jest badanie the Action in Diabetes and Vascular Disease: Pretrax and Diamicron MR Controlled Evaluation (ADVANCE), do którego zakwalifikowano 11 400 chorych na cukrzycę typu 2 o podwyższonym ryzyku kardiologicznym (wywiad dotyczący dużej choroby naczyniowej o charakterze makro lub mikroangiopatii lub co najmniej jeden czynnik ryzyka choroby naczyniowej), którzy podlegali standardowej (n=4741) lub intensywnej kontroli glikemii (n=4828) określanej jako leczenie gliklazydem w zmodyfikowanym uwalnianiu plus inne leki hipoglikemizujące jeśli były wymagane do uzyskania odsetka HbA1c  6,5 lub mniej. Cukrzyca była rozpoznawana w wieku lat 30 lub powyżej, a wiek pacjenta w momencie kwalifikowania wynosił co najmniej 55 lat. Średni wiek badanych wynosił 66,6 lat, wyjściowa HbA1c – 7,5%  a glikemia na czczo – 8,5 mmol/l.

Za główny punkt końcowy przyjęto:

• łącznie powikłania  o charakterze makroangiopatii − zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar mózgu niezakończony zgonem
• powikłania o charakterze mikroangiopatii – rozwój świeżej lub progresja nefropatii lub retinopatii, ocenianych razem lub osobno
• dodatkowe punkty końcowe − to m.in.: śmiertelność z każdej przyczyny, wszystkie i duże incydenty wieńcowe oraz mózgowe, rewaskularyzacja naczyń wieńcowych, niewydolność serca, nowa lub pogorszenie neuropatii, zaburzenia widzenia, otępienie oraz hospitalizacja
   Obserwacja chorych trwała średni 5 lat.

Uzyskano następujące wyniki:

• średni poziom HbA1c 6,5% I 7,3% w grupie standardowej. W okresie obserwacji różnica pomiędzy grupami w zakresie HbA1c wynosiła 0,67% oraz w zakresie FPG – 1,2 mmol/l (21,9 mg/dl)6.5%
• ciśnienie tętnicze w grupie intensywnej wynosiło 135.5 vs. 137.9 mmHg; średnia różnica, 1.6 mm Hg; P<0.001)
• w grupie leczonej intensywnie masa ciała była o 0,7 kg większa niż w grupie standardowej (p<0,001)
• duże incydenty o charakterze makro lub mikroangiopatii wystąpiły u 18.1% w grupie leczonej intensywnie i u 20.0% grupie standardowej (HR, 0.90; 95% (CI), 0.82 do 0.98; P=0.01)
• w grupie leczonej intensywnie zanotowano znamienne zmniejszenie dużych incydentów o charakterze mikroangiopatii w porównaniu do grupy standardowej (HR, 0.86; 95% CI, 0.77 do 0.97; P=0.01)
• nie zanotowano różnic dużych incydentów o charakterze makroangiopatii (HR, 0.94; 95% CI, 0.84 to 1.06; P=0.32)
• nie zanotowano istotnych różnic pomiędzy porównywanymi grupami w zakresie liczby zgonów (8.9% pacjentów zmarło w grupie leczonej intensywnie i  9.6% w grupie standardowej- (HR, 0.93; 95% CI, 0.83 do 1.06; P=0.28)
• leczenie intensywne było powiązane ze znamiennym zmniejszeniem incydentów nerkowych, włączając nową lub progresję nefropatii (HR, 0.79; 95% CI, 0.66 do 0.93; P=0.006)  oraz rozwojem nowej mikroalbuminurii (HR, 0.91; 95% CI, 0.85 do 0.98; P=0.02)
• w grupie leczonej intensywnie było więcej hospitalizacji z każdej (44.9%, vs. 42.8% w grupie standardowej; HR, 1.07; 95% CI, 1.01 do 1.13; P=0.03)
• w grupie leczonej intensywnie było więcej hospitalizacji z powodu ciężkiej hipoglikemii (1.1% vs. 0.7%;OR, 1.52; 95% CI, 1.01 do 2.28; P=0.04).
• nie zanotowano żadnych różnic pomiędzy grupami w zakresie wtórnego punktu końcowego.

Uzyskane wyniki upoważniły do sformułowania następujących wniosków:

• intensywne leczenie osób podwyższonego ryzyka kardiologicznego nie zwiększało ryzyka zgonów
• intensywne leczenie hiperglikemii zmniejsza częstość występowania powikłań o charakterze mikroangiopatii, głównie neuropatii
• intensywne leczenie hiperglikemii nie ma wpływu na częstość powikłań o typie makroangiopatii.

Komentarz

ACCORD, które dotyczyło oceny skutków intensywnego leczenia hipoglikemizującego u chorych na cukrzycę typu 2 o dużym ryzyku kardiologicznym, zostało przedwcześnie zakończone z  powodu większej liczby zgonów wśród chorych leczonych intensywnie (celem leczenia intensywnego było osiągnięcie poziomu HbA1c ≤6,1%. Informacja ta wzbudziła burzę komentarzy na całym świecie. Postawiła bowiem pod znakiem zapytania, czy dążąc do „wyśrubowanych” celów leczenia hiperglikemii przynosimy chorym więcej pożytku, czy może im szkodzimy?

Już wstępna analiza wyników badania ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular Disease: Pretrax and Diamicron MR Controlled Evaluation), która ukazała się prawie natychmiast po ogłoszeniu decyzji komitetu prowadzącego badanie ACCORD, nie potwierdzała obaw, aby intensywne leczenie hipoglikemizujące u chorych wysokiego ryzyka kardiologicznego  zwiększało zagrożenie zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych. Ta niezwykle ważna informacja została potwierdzona pierwszego dnia 68 Sesji Naukowej Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (6-10 czerwiec 2008 r), kiedy przedstawiono pełne wyniki badania ADVANCE. I tak, w grupie leczonej intensywnie stwierdzono 10% zmniejszenie ryzyka wystąpienia pierwszorzędowego, złożonego punktu końcowego obejmującego zarówno duże incydenty sercowo-naczyniowe (zawał serca, udar mózgu), jak i duże incydenty o charakterze mikroangiopatii (nefropatia i retinopatia) (HR, 0.90; 95% (CI), 0.82 do 0.98; P=0.01). Zmiana ta była jednak w uwarunkowana przede wszystkim zmniejszeniem ryzyka wystąpienia dużych powikłań o charakterze mikroangiopatii (HR, 0.86; 95% CI, 0.77 do 0.97; P=0.01). Dotyczyło to zwłaszcza ryzyka wystąpienia nefropatii lub nasilenia istniejącego już uszkodzenia tego narządu. Redukcja w zakresie tego punktu końcowego wynosiła bowiem aż 21%.  Nie było natomiast istotnego wpływu intensywnego obniżania glikemii na ryzyko wystąpienia lub nasilenia stopnia retinopatii. Nie zanotowano również istotnego wpływu terapii intensywnej na częstość występowania powikłań o typie makroangiopatii (HR, 0.94; 95% CI, 0.84 do 1.06; P=0.32). Stwierdzono jedynie trend w kierunku zmniejszenia łącznej częstości występowania zawału serca lub udaru mózgu  niezakończonych zgonem oraz zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Na podkreślenie zasługuje fakt potwierdzenia, że w grupie leczonej intensywnie nie stwierdzono zwiększonej śmiertelności całkowitej oraz z przyczyn sercowo-naczyniowych. Intensywne leczenie hipoglikemizujące, jak można się było spodziewać, zwiększało natomiast częstość występowania ciężkich hipoglikemii w porównaniu do leczenia konwencjonalnego. Zwiększyła się również liczba hospitalizacji.

Wnioski  z badania ADVANCE:

• po pierwsze – intensywne leczenie hiperglikemii u chorych na cukrzycę typu 2, niezależnie od rodzaju stosowanego leczenia hipoglikemizującego (w badaniu ACCORD, jak i ADVANCE oraz omówionym poniżej badaniu VADT oceniano nie skutki działania określonego leku (ów) hipoglikemizujący, a strategię leczenia: intensywna vs konwencjonalna!!!), zwiększa szansę na zmniejszenie ryzyka wystąpienia nefropatii lub nasilenia stopnia jej zaawansowania
• po drugie – intensywne leczenie hiperglikemii, niezależnie od rodzaju stosowanego leczenia hipoglikemizującego, ma niewielki wpływ na ryzyko rozwoju i postępu makroangiopatii
• po trzecie - dążenie do uzyskania odsetka hemoglobiny glikowanej zbliżonego do granic normoglikemii, wymaga starannego wyważenia stosunku ewentualnych korzyści i ryzyka, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku z dużym ryzykiem kardiologicznym,
• po czwarte - zmniejszenie ryzyka wystąpienia przewlekłych powikłań cukrzycy typu 2 można uzyskać stosując leczenie wielokierunkowe nakierowane na liczne patologie współistniejące z hiperglikemią. Przekonują o tym dobitnie wyniki badania STENO-2 a następnie dane wynikające z przedłużonej obserwacji (śr ok. 13 lat) chorych uczestniczących w tym badaniu,
• po piąte – ustalając cele leczenia, zwłaszcza u osób > 65 roku życia obarczonych dużym ryzykiem dużych incydentów sercowo-naczyniowych, należy bardzo rozważnie ustalić ryzyko i korzyści płynące z decyzji terapeutycznych. Wydaje się, że stanowisko reprezentowane przez doświadczonych praktyków, że mniej nie zawsze znaczy lepiej, odnosi się w znacznej mierze do dążenia do coraz bardziej „wyśrubowanych” celów terapii hiperglikemii.

the Veterans Affairs Diabetes Trial (VADT)

Kolejnym ważnym wydarzeniem 68 sesji ADA, dotyczącym tego samego problemu, jak badanie ACCOR i ADVANE, tj. oceny strategii leczenia hipoglikemizującego u chorych z  dużym, większym niż w badaniu ACCORD i ADVANCE,  ryzykiem chorób sercowo-naczyniowym,  było przedstawienie wyników badania VADT. Do badania zakwalifikowano 1791 chorych (97% mężczyzn) w wieku średnio 60 lat, u którzy doświadczyli incydentu sercowo-naczyniowego, 50% spośród nich miało nieprawidłowy profil lipidowy, 50% nadciśnienie tętnicze i większość miła nadwagę lub otyłość. Średni poziom HbA1c wynosił 9,5%, a więc stopień niewyrównania cukrzycy był znacznie gorszy niż w badaniu ACCORD i ADVANC.

Chorych podzielono na dwie grupy- jedna była leczona intensywnie , druga standardowo. W celu wyeliminowania wpływu innych czynników, poza glikemią, na punkty końcowe, chorzy mieli porady dotyczące zmiany stylu życia, kontrolowane nadciśnienie tętnicze, otrzymywali aspirynę i leki hipoglikemizujące. Średni czas obserwacji wynosił 6,5 roku. Głównym punktem końcowym była ocena wpływu kontroli glikemii na incydenty sercowo-naczyniowe, w tym udar mózgu, zawał serca, ciężka niewydolność krążenia, pomostowanie aortalno-wieńcowe, amputacje i zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych.

Większość pacjentów była leczona otrzymywała doustne leki hipoglikemizujące, w tym metforminę, pochodne sulfonylomocznika, rozyglitazon. (0% w grupie intensywnej i 74 w grupie standardowej była leczona insuliną przez większy okres obserwacji. W grupie leczonej intensywnie HbA1c zredukowano do 6,9% i do 8,4% w grupie standardowej, utrzymując te różnice przez cały okres obserwacji. Pomimo tego nie stwierdzono, aby niższa glikemia miała istotny wpływ na śmiertelność z powodów sercowo-naczyniowych (203(11/1000/lat vs 257 (14/100/lat). Badanie przerwano z powodu większej (o 3) liczby zgonów w grupie leczonej intensywnie). Warto jednak podkreślić, że liczba zgonów  w obu porównywanych grupach była znacznie mniejsza niż założono (od 650 do 700). Nie można wykluczyć, że związane to było z dobrą kontrolą innych niż glikemia, czynników ryzyka (nadciśnienie, dyslipidemia, nadmierna aktywność płytek krwi).

Badanie VADT zwróciło również uwagę na znaczenie wyjściowej kalcyfikacji tętnic wieńcowych określonej ultrasonograficznie - im było ono większe, tym gorsze rokowanie.

Komentarz

Wyniki badania VADT pokrywają się w znacznym stopniu z obserwacjami z badania ADVANCE i ACCORD, wskazującymi na nieistotny wpływ intensywnej terapii hiperglikemii na duże incydenty sercowo-naczyniowe. Z badania VADT wynika bowiem, że osób z zaawansowanym procesem miażdżycowym intensywna kontrola glikemii nie przynosi oczekiwanych skutków. Nie można wykluczyć, że istota tych obserwacji polega na nakłonieniu do rozpoczynania intensywnej farmakoterapii cukrzycy typu 2 już w początkowym okresie cukrzycy. W zaawansowanym okresie życia wydaje się być ona niewskazana, a nawet niebezpieczna. Zbyt agresywne obniżenie HbA1c  (<6%) podwyższa znacznie ryzyko wystąpienia ciężkiej hipoglikemii, co  może to być szczególnie niebezpieczne w tej grupie chorych. Niebezpieczeństwa te to wystąpienie ostrego zespołu wieńcowego, zaburzeń rytmu serca lub udaru niedokrwiennego mózgu. Optymalne wydaje się zatem uzyskanie i utrzymanie odsetka tego markera kontroli cukrzycy na poziomie około 7.

U osób z dużym ryzykiem, intensywna terapia hipoglikemizująca (glukocentryzm) nie jest decydująca i wystarczająca. Być może większe znaczenie należy przypisać równocześnie prowadzonej kontroli ciśnienia tętniczego, lipidemii i trombofilii cukrzycowej. W tym miejscu należy przypomnieć wyniki badania UKPDS wskazujące,  że ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych silniej zależało od ciśnienia tętniczego i dyslipidemii niż od stopnia kontroli glikemii.

The effect of pay-for-performance on UK Diabetes Care (Mary McCarthy i wsp, Diabetes. A97,abst nr 339)

(Wpływ wynagradzania na wypełnianie wymogów opieki diabetologicznej w Wielkiej Brytanii)

Badacze angielscy przedstawili niezwykle ciekawą pracę dotyczącą wpływu wynagradzania lekarzy za osiągnięcie wytyczonych celów terapeutycznych. W Wielkiej Brytanii (UK) inicjatywa ta została podjęta w 2004 roku i polega na tym, że część wynagrodzenia lekarzy ogólnych zależy od liczby punktów uzyskanych w programie Quality and Outcomes Framework (QOF). Program ten obejmuje 10 problemów klinicznych i umożliwia zdobycie ustalonej liczby punktów za uzyskanie u podopiecznego pacjenta ciśnienia tętniczego na poziomie 140/85 lub HbA1c<7,5%. Do uzyskania jest maksymalnie 1050 punktów za wypełnienie 652 standardów medycznych. Za prawidłowe leczenie cukrzycy jest przyznawane 99 punktów plus dodatkowo 160 punktów za leczenie chorób układu sercowo-naczyniowego. Punkty są przyznawane w zależności od odsetka pacjentów, którzy osiągnęli  założone cele. Każdy punkt wyceniono na 75 funtów w roku 2004-05 i na 125 funtów w 2005-7, co pozwala średniej praktyce lekarskiej (około 5 500 pacjentów i 3 pełnoetatowych lekarzy) uzyskać dodatkowo 39 375 funtów. Warunkiem jest zdobycie co najmniej 50% z możliwych do uzyskania punktów. W rzeczywistości 90% praktyk w UK uzyskało po około 90% możliwych do uzyskania punktów.

Badaniem objęto rejon Shropshire z populacją 450 000 i 17 000 chorych na cukrzycę i porównano dane tych chorych w 66 praktykach lekarskich przed i w 3 lata po wprowadzeniu nowych zasad kontraktacji tj. nagradzania za dobrą pracę lekarską. Okazało się, że wszystkie oceniane parametry, włączając w to między innymi wskaźnik masy ciała, mikroalbuminurię itp. uległy szybkiej poprawie (p<0,001 dla wszystkich).Poprawa w zakresie HbA1c i ciśnienia tętniczego była wolniejsza, ale i te parametry ulegały stopniowej poprawie w trakcie kolejnych lat obserwacji (p<0,001). Uzyskane dane wskazują, że finansowe wynagradzanie lekarzy spowodowało istotną poprawę opieki diabetologicznej w okręgu Shropshire i odnoszą się z dużym prawdopodobieństwem do całej UK.

Komentarz

Parafrazując stare, mądre powiedzenie można stwierdzić, że: „jaka płaca, taka praca”. Ze zrozumiałych względów (dla niektórych!) zasada ta nie może dotyczyć medycyny. Nie wszyscy jednak (na szczęście!) podzielają ten pogląd i rozpoczęli inicjatywę dodatkowego wynagradzania lekarzy za dobrą pracę, mierzoną obiektywnymi parametrami biochemicznymi i klinicznymi. Jednym z pierwszych był Rudi Guliani – były burmistrz Nowego Yorku, który przeznaczył kilkadziesiąt dolarów nagrody dla lekarza za każdego pacjenta, u którego udało się uzyskać i utrzymać HbA1c na poziomie 7%. W jego ślady poszli inni. Przedstawiona praca dokumentuje korzyści dla systemu opieki medycznej w UK. Czy mając przykłady z tak bogatych krajów jak USA i UK, gdzie zanim wyda się centa, przeprowadza się bardzo dokładną analizę zysków i korzyści, nie należałoby z nich jak najszybciej skorzystać w naszym kraju?