Nowości w diabetologii 08.2006 - nr 1

Dungan KM, Buse JB, Largay J, Kell MM, Buton EA, Kato S, Wittlin S: 1,5-anhydroglucitol and postprandial hyperglycemioa as measured by continuous glucose monitoring system in moderately controlled patients with diabetes. Diabetes Care 2006,29,1214-20

Dungan KM i wsp: 1,5 – anhydroglucitol i glikemia poposilkowa mierzona przy zastosowaniu systemu ciągłego monitorowania stężenia glukozy u pacjentów chorych na cukrzycę średniozadowalająco kontrolowaną

Znaczenie ścisłej kontroli metabolicznej cukrzycy w zapobieganiu jej powikłań zostało udowodnione. Trwają jednak nadal dyskusje nad najlepszym sposobem monitorowania skuteczności prowadzonego leczenia hipoglikemizujacego. Największą uwagę przywiązywano dotychczas do stężenia glukozy na czczo (FPG) oraz poziomu hemoglobiny glikowanej (HbA1c) i w pewnym stopniu poziomu fructozaminy (FA). Stosunkowo niedawno udowodniono, że ważnym elementem kontroli prawidłowego leczenia cukrzycy powinna być glikemia poposiłkowa (PPG). Okazało się, że znaczne ² skoki² glikemii po spożyciu pokarmu stanowią niezależny czynnik ryzyka powikłań o charakterze makroangiopatii. Zaobserwowano ponadto, że u niektórych pacjentów ze względnie prawidłowym poziomem  HbA1c, PPG znacznie przekracza dopuszczalne granice normy. Fakty te nakazują konieczność zwrócenia większej uwagi na PPG tym bardziej, że decyduje ona w około 20% o aktualnym poziomie HbA1c.

HbA1c i fructozamina informują o średnim poziomie glukozy we krwi w odpowiednich momentach czasowych i w zasadzie nie dostarczaja informacji o poposiłowych wahaniach glikemii, które mogą być "równoważone" przez epizody hipoglikemii. Sytuacja ta stworzyła koniecznośc opracowania prostego, ale czułego markera hiperglikemii poposiłkowej. Okazał się nim 1,5-anhydroglucitol (1,5-AG). Związek ten  jest jednym z najważniejszych, krążących z krwią dezoksymonosacharydów, dostarczany głównie z pożywieniem w niewielkim odsetku wytwarzany jest w procesach endogennej biosyntezy. W okresie normoglikemii poziom 1,5-AG utrzymuje się na stałym poziomie w związku ze względnie dużą zawartością związku w organizmie człowiek w porównaniu z ilością dostarczone z pożywieniem oraz z powodu braku jego metabolizmu.

W warunkach prawidłowych 1,5-AG jest filtrowany w nerkach i zwrotnie, całkowicie wchłaniany. W przypadku hiperglikemii i przekroczenia progu nerkowego (180 µmol/l), glukoza nie jest zwrotnie wchłaniana w nerkach i poziom 1,5 – AG w surowicy krwi obniza się. Jest to konsekwencją kompetycyjnego zahamowania wchłaniania zwrotnego 1,5-anhydroglucitolu w kanalikach nerkowych przez glukozę. Zmiana stężenia 1,5-anhydroglucitolu w surowicy krwi zależy o czasu trwania i stopnia utraty glukozy z moczem. W następstwie poprawy kontroli metabolicznej cukrzycy i powrotu normoglikemii, poziom 1.5-anhydroglucitolu zwyżkuje z szybkością ~ 0,3µg x ml ^-1  x dzień ^-1. Stwierdzono, że poziom1,5-AG odzwierciedla ciągły charakter zmian stężenia glukozy we krwi, nie tylko pojedynczego epizodu hiperglikemii poposiłkowej. Z tego powodu może on być wykorzystany do zmiany dotychczasowej terapii cukrzycy.

Cel: Celem omawianej pracy była ocena roli 1,5-AG w wykrywaniu PPG u pacjentów ze średni zadowalającym poziomem HbA1c.

Metody: Do badania zakwalifikowano 40 chorych obojga płci na cukrzycę typu 1 i 2 w wieku od 18 do 75 lat, u których poziom HbA1c wahał się od 6,5 do 8%, przy czym stopień kontroli cukrzycy powinien być stabilny. Za stabilny proces chorobowy przyjęto: utrzymywanie dotychczasowego leczenia doustnymi lekami hipoglikemizujacymi, nie zwiększanie dawki insuliny > 10% w okresie ostatnich 3 miesięcy oraz utrzymywanie się poziomu HbA1c w okresie ostatnich 6 miesięcy na poziomie nie przekraczającym 0,5% wartość stwierdzoną w momencie kwalifikacji do badania. Poziom glukozy we krwi mierzono system ciągłego monitoringu (Medtronic MiniMed) przez dwa okresy 72 godzinne.

Poziom HbA1c mierzono metodą HPLC, poziom fructozaminy metodą kolorymetryczną a poziom 1,5-AG  metodą enzymatyczno-kolorymetryczną na wizytach w odstępach 7 dniowych.

U niektórych pacjentów wykonano pomiar odpowiednich parametrów oraz glikemii po spożyciu posiłku, obliczając dla tego ostatniego parametru średnie maksymalne poposiłkowe stężenie (MPMG). Obliczano pole pod krzywą stężenia glukozy we krwi powyżej 180 mg/dl i oceniano korelację pomiędzy wartością tego pola, MPMG a średnim poziomem 1,5-AG, HbA1c i fructozaminy

Wyniki:

Do analizy uwzględniono dane uzyskane od 34 pacjentów, z których 24 miało cukrzycę typu 1, 10 typu 2. Średnie poziomy odpowiednich parametrów wynosiły: dla HbA1c 7,29 o,56%, 6,79 ±3,51 µg/ml dla1,5-AG, FA 316 ± 48,5 µmol/l,  13,5 ± 7,6 mg x dl^-1 x dzień ^-1dla AUC-180 oraz 204±40 mg dla MPMG. Dane te potwierdzają występowanie hiperglikemii poposiłkowej pomimo średnieg stan kontroli metabolicznej wyrażonego poziomem HbA1c oraz średnią wartością pomiaru glikemii uzyskanego metodą ciągłego monitorowania (148 ± 16 mg/dl). Wyniki badań wskazują na lepszą korelacje pomiędzy poziomem 1,5-AG a MPMG i AUC-180 niż HbA1c i FA. Wykazano, ze u pacjenta z nieprawidłowym poziomem 1,5-AG wychylenia krzywej stężenia glukozy w rejestracj ciągłej były znacznie wyższe niż u  chorego z prawidłowym poziomem tego markera.

Wnioski

1.5- AG odzwierciedla pełniej wychylenia glikemii w okresie poposiłkowym niż FA i HbA1c.

1.5-AG może być używany wspólnie z HbA1c do pełniejszej oceny  glikemii u pacjentów ze średnią i dobrą kontrolą cukrzycy.

Komentarz

Coraz więcej danych potwierdza niekorzystny wpływ hieprglikemii i hiperlipidemii poposiłkowej na układ sercowo-naczyniowy. W sytuacji gwałtownego wzrostu stężenia glukozy we krwi dochodzi do bowiem do zwiększenia stresu oksydacyjnego ze wszystkimi tego konsekwencjami tj nasileniem insulinooporności, pogłębieniem dysfunkcji komórek beta trzustki, uszkodzeniem śródbłonka naczyniowego, nasileniem stanu zapalnego i  prozakrzepowego. Ten szeroki zakres patologii związany z pikami hiperglikemicznymi, tłumaczy w sposób jednoznaczny dlaczego walka z nimi powinna stanowić nieodłączny składnik współczesnej terapii cukrzycy. Aby jednak walka ta była skuteczna należy opracować wiarygodne metody monitorowania leczenia. Opublikowane ostatnio prace sugerują, że poziom 1,5-AG może powiększyć arsenał wskaźników (obok FPG, HbA1c i FA) prowadzonej terapii cukrzycy.

Cowie CC, Rust KF,  Byrd-Holt DD, Eberhardt MS, Flegal KM, Engelgau MM, Saydah SH, Williams DE, Geiss LS, Gregg EW: Prevalence of diabetes and impaired fasting glucose in adults in the U.S population: National Health and Nutritional Examination Survey 1999-2002. Diabetes Care 2006,29,1263-9.

Cowie CC i wsp: Występowanie cukrzycy i nieprawidłowej glikemii na czczo w populacj osób dorosłych w  Stanach Zjednoczonych. Ankieta badająca zdrowie i odżywianie 1999-2002 (NHANES)

Cukrzyca i jej powikłania są głównymi przyczynami chorobowości i śmiertelności w USA.

Ekonomiczne koszty zarówno bezpośrednie, jak i pośrednie osiągnęły w roku 2002 astronomiczną wartość 132 biliardów dolarów. Pierwsze badanie National Health and  Nutritional Examination Survey (NHANES) przeprowadzone w latach 1988-94 wykazało, że liczba chorych chorych cukrzycą nierozpoznana wynosi około 1/3 liczby chorych na cukrzycę zdiagnozowaną. Częstość występowania nieprawidłowej glikemii na czczo (IFG) była prawie tak samo wysoka jak liczba chorych na cukrzycę.

Od roku 1999 NHANES stało się stałym programem badawczym i jego wyniki są ogłaszane co 2 lata. Wzbudzają one zrozumiałe zainteresowanie epidemiologów, klinicystów, ekonomistów i polityków na ze względu na skalę tego badania i jego wiarygodność

Cel: Celem pracy było zebranie danych z lat 1999-2004 dotyczących cukrzycy rozpoznanej i nierozpoznanej oraz IFG w odniesieniu do wieku, płci, rasy/pochodzenia etnicznego oraz porównanie ich z danymi z lat 1988-1994.

Metody: Badanie zostało przeprowadzone przez Narodowe Centrum Statystki Zdrowia ( National Centem for Health Statistics. Badanie ankietowe wybranej próbki populacji amerykańskiej jest przeprowadzane w domach ankietowanych, ankietowanych następnie są oni poddani badaniu lekarskiemu i laboratoryjnemu w specjalnych ruchomych centrach badawczych.. W latach 1999-2002 10 291 osób w wieku  ≥  20 lat poddało się wywiadowi. Pytania dotyczyły: cech demograficznych, kondycji medycznej, właczając w to cukrzycę. Na pytanie czy kiedykolwiek lekarz lub inny pracownik służby zdrowia powiedział, że masz cukrzycę, pozytywnie odpowiedziało 991 osób.

Stężenie glukozy we krwi było określane metodą z użyciem  heksokinazy i rozpoznanie zaburzeń gospodarki węglowodanowej stawiano zgodnie z kryteriami ADA.. Za cukrzycę przyjęto poziom glukozy na czczo ≥7,0 mmol/l a za IFG -5,6- < 7,0 mmol/l)

Wyniki:

Całkowita częstość występowania cukrzycy w latach 1999-2002 wynosiła 9,3% (19, 3 miliona osób w populacji USA`w roku 2002), przy czym 6,5% to cukrzyca rozpoznana i 2,8% nierozpoznana. Dodatkowo 26% miało IFG. W sumie aż 35,3% (73,3 miliona) populacji amerykańskiej ma różnego stopnia zaburzenia gospodarki węglowodanowej.

Częstość cukrzycy wzrasta wraz z wiekiem, osiagając 21,6% w populacj > 65 roku życia. Częstość występowania cukrzycy była dwukrotnie wyższa u osób czarnych i Amerykanów pochodzenia meksykańskiego niż u osób białych pochodzenia niehiszpańskiego. Natomiast częstość występowania cukrzycy niezdiagnozowanej  nie zależała od rasy/pochodzenia etnicznego z uwzględnieniem wieku i płci. Częstość wystepowania cukrzycy zdiagnozowanej nie zależała od płci, ale częstość wystepowania cukrzycy niezdiagnozowanej była istotnie wyższa u mężczyzn..

Częstość występowania cukrzycy zdiagnozowanej wzrosła z 5,1% w latach 1988-94 do 6,5% w latach 1999-2002. Nie stwierdzono istotnych różnic w analizowanych okresach w zakresie częstości niezdiagnozowanej cukrzycy (z 2,7 do 2,8%) oraz IFG (z 24,7 do 26%).

Wnioski

• w Stanach Zjednoczonych częstość występowania cukrzycy zdiagnozowanej wzrosła
• częstość występowania cukrzycy niezdiagnozowanej i IFG pozostaje względnie stabilna.
• grupy mniejszościowe są szczególnie narażone na zaburzenia gospodarki węglowodanowej.

Komentarz

Tego typu badania dostarczają niezwykle istotnych informacji dla systemu opieki zdrowotnej oraz dystrybucji środków finansowych przeznaczonych na utrzymanie zdrowia określonego społeczeństwa. Stanowią one również ważny sygnał na jakim odcinku wymagana jest interwencja, zmniejszająca ryzyko zachorowania na cukrzycę. W kilku badaniach udowodniono, że modyfikacja stylu życia, polegająca na zmianie upodobań dietetycznych, redukcji masy ciała oraz zwiększeniu aktywności fizycznej może zmniejszyć w istotny sposób konwersję IGT w cukrzycę typu 2.

Stwierdzenie IFG (stężenie glukozy we krwi pomiędzy 100 a 125 mg/dl) powinno być sygnałem do przeprowadzenia badań w kierunku cukrzycy. Najprostszym testem, akceptowanym przez chorych i co ważne, tanim jest określenie stężenia glukozy na czczo

(FPG). W niektórych sytuacjach wskazane jest jednak przeprowadzenie dodatkowo testu z

doustnym obciążeniem glukozą (OGTT). Wykonanie OGTT jest wskazane np. u osób w podeszłym wieku, z cechami insulinooporności, z objawami sugerującymi zaburzenia gospodarki węglowodanowej oraz chorobami układu sercowo-naczyniowego. Niekiedy bowiem stwierdza się prawidłową glikemią na czczo, natomiast jest ona wysoce nieprawidłowa po spozyciu posiłku. Niektórzy autorzy sugerują, że w pewnych sytuacjach pomocne w wykryciu cukrzycy może być określenie poziomu HbA1c.

Legato MJ, Gelzer A, Goland R,Ebner SA, Rajan S, Villagra V, Kosowski M: Writing Group for the Partnership for Gender – Specific – Medicine.: Gender specific care of the patient with diabetes review and recommendation. Ger. Med 2006,3,131-58

Legato MJ i wsp: Płeć a opieka nad chorymi na cukrzycę. Przegląd danych i zalecenia. Ger Med. 2006,

Wiele danych wskazuje, że przebieg cukrzycy jest odmienny u mężczyzn i kobiet. Dlatego tez w programach prewencji i leczenia tej choroby te różnice powinny być uwzględniane, ale niestety, nie są. Autorzy pracy dokonali przeglądu literatury dotyczącej związku cukrzycy z płcią znajdującej się w bazach Google Scholar i MEDLINE. Od roku 1995 do 2005. Analiza zebranych informacji pozwoliła na sformułowanie następujących wniosków:

• większość uczestników badań klinicznych związanych z cukrzyca jest przeprowadzana na mężczyznach
• nawet jeżeli kobiety były wśród uczestników zakwalifikowanych do określonej próby klinicznej to Autorzy rzadko uwzględniali aspekt płci przy ocenie uzyskanych danych
• częstość zachorowania na cukrzycę jest większa wśród kobiet w podeszłym wieku, zwłaszcza spośród mniejszości etnicznych, niż wśród mężczyzn
• chore na cukrzycę, niezależnie od stanu mezopuzalnego, mają 4-6 – krotnie wyższe ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca (CAD) niż kobiety bez cukrzycy
• ryzyko rozwoju CAD u mężczyzn chorych na cukrzycę jest 2- 3 krotnie wyższe niż w populacji bez cukrzycy
• ryzyko gorszego przebiegu po przebytym zawale serca i śmiertelności całkowitej z powodu powikłań sercowo-naczyniowych jest wieksze u kobiet chorych na cukrzyce niż u mężczyzn
• u kobiet chorych na cukrzycę częściej występują objawy kliniczne hiperglikemii niż u mężczyzn
• u kobiet chorych na cukrzycę częściej niż u mężczyzn występuje nadciśnienie tętnicze
• dyslipidemia u kobiet chorych na cukrzycę ma cięższy charakter niż u mężczyzn (niższy poziom cholesterolu - HDL, wieksze zmiany jakościowe i ilościowe w zakresie cholesterolu-LDL)
• u  kobiet chorych na cukrzycę stres oksydacyjny może być bardziej nasilony niż u mężczyzn
• leczenie cukrzycy i CAD u kobiet jest mniej agresywne niż u mężczyzn

Wnioski  Różnice w przebiegu cukrzycy u kobiet powinny skłaniać do rewizji dotychczasowego sposobu leczenia choroby i jej powikłań.a zalecenia dotyczące optymalizacji leczenia cukrzycy u kobiet powinny znaleźć się w odpowiednich rekomendacjach.

Komentarz

Złożoność organizmu kobiety oraz ograniczenia etyczne skłaniają wielu badaczy do przeprowadzania prób klinicznych głównie z udziałem mężczyzn. W związku z tym wiele ważnych pytań dotyczących rozwoju, przebiegu cukrzycy i jej powikłań oraz reakcji na różne leki, w tym hipoglikemizujące w zależności od płci nie jest nadal w pełni wyjaśnionych. Nie jest to zjawisko prawidłowe, ale jego radykalna zmiana w najbliższym czasie, zapewne nie nastąpi.

prof. Józef Drzewoski