We wcześniejszych badaniach wykazano, że glimepiryd – pochodna sulfonylomocznika II generacji (PSU) - posiada właściwość aktywowania kinazy 3- fosfatydyloinozytolu (PI3K) w komórkach ludzkiego śródbłonka. Celem badania była próba oceny, czy glimepiryd posiada działanie upodabniające do związków, które mogą zmniejszać rozmiar martwicy mięśnia sercowego w wyniku jego ostrego niedokrwienia (postconditioning – mimetic action).

Związki te wpływają korzystnie na przebieg krótkiego, przemijającego, ale niezwykle istotnego zjawiska, które występuje na początku reperfuzji po przedłużonym epizodzie niedokrwienia, określanego mianem postconditioning.

 

W tym celu wykorzystano metodę Langendorffa i perfundowane serca królików poddawano 30 minutowemu niedokrwieniu a następnie 120 minutowej reperfuzji po czym mierzono rozmiar martwicy i analizowano fosforylację aktyny. Podanie glimepirydu w dawce 10 muM w ciągu pierwszych 10 minut reperfuzji zmniejszało istotnie rozmiary zawałów z średnio 67,2±1,3% w grupie kontrolnej (bez glimepirydu) do 35,8±4,5% (p<0,01). Działanie glimepirydu ograniczające rozmiar martwicy było znoszone poprzez dodanie swoistego inhibitora PI3K (5 muM LY294002). Średni rozmiar martwicy wynosił w tym przypadku 65,4±3,4% i nie różnił się istotnie od rozmiaru martwicy w grupie kontrolnej (bez żadnych związków).

 

Fosforyzacja Akt – substratu PI3K była istotnie wyższa w grupie z glimepirydem niż u królików z grupy kontrolnej. Z kolei fosforylacja Akt wywoływana działanie glimepirydu była zahamowywana w obecności LY294002.

 

Uzyskane wyniki wskazują, że glimepiryd może okazać się lekiem korzystnym u chorych na cukrzycę typu 2 ze współistniejącą chorobą niedokrwienną serca.

 

 

Wiadomo, że choroba niedokrwienna serca występuje u bardzo dużego odsetka chorych na cukrzycę typu 2. Dlatego też poszukiwania optymalnych leków hipoglikemizujacych dla pacjentów, u których stwierdza się obie te jednostki chorobowe jest jak najbardziej uzasadnione. W przedstawionej pracy zajęto się próbą wyjaśnienia wpływu glimepirydu na rozmiar martwicy serca na poziomie molekularnym. Uzyskane dane sugerują, że istotna rola w kardioprotekcyjnym działaniu leku jest związana z wpływem na PI3K. 

 

PI3K i kinaza białkowa aktywowana miogenem (MAPK) odgrywają kluczową rolę w promowaniu żywotności komórek. PI3K fosforyluje pierścień inozytolu w pozycji 3-OH fosfatydyloinozytolu. Dwie pochodne tego procesu w wyniku reakcji z odpowiednimi białkami, aktywują cele położone na szlaku PI3K takie, jak Akt i SGK. Wykazano, że Akt hamuje apoptozę poprzez inaktywację białek proapoptotycznch .Aktywuje natomiast białka antyapoptotyczne Najnowsze badania udowadniają, że Akt hamuje apoptozę działając na poziomie przedmitochondrialnym. Czynnik ten blokuje uwalnianie cytochromu c i zmiany  potencjału błony komórkowej.   Glimepiryd dzięki pożądanemu wpływowi na postconditioning zwiększa oporność kardiomiocytów i mitochondriów na biochemiczne i metaboliczne zaburzenia występujące w okresie przejścia z okresu niedokrwienia do reperfuzji.

 

Przedstawione badanie wspiera stanowisko badaczy, którzy uznają glimepiryd za lek „przyjazny” sercu. Glimepiryd należy bowiem do PSU o wybiórczym powinowactwie do receptorów w komórkach beta trzustki (SUR1).  Nie łączy się natomiast lub tworzy połączenia bardzo słabe z receptorem w błonie kardiomiocyta (SUR2A) i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych (SUR1B). Sugeruje się, że związanie się PSU z receptorami pozatrzustkowymi może być przyczyną pogorszenia przepływu wieńcowego i nasilenia niedokrwienia serca.

 

Wcześniejsze badania eksperymentalne wykazały korzystny wpływ glimepirydu na zjawisko określane mianem preconditioning. Polega ono na „hartowaniu” mięśnia sercowego w przebiegu powtarzających się epizodów niedokrwienia. Uwzględniając zatem wpływ tego leku na pre i postconditioning – wysoka pozycja glimepirydu we współczesnej farmakoterapii cukrzycy jest w pełni uzasadniona.

Omawiając mechanizmy działania glimepirydu, które są prawdopodobnie odpowiedzialne za jego efekt kardioprotekcyjny należy wspomnieć również o opublikowanej ostatnio pracy Araki T i wsp. Metabolism 2009,2,143-8. Wykazała ona, że stosowanie tego leku u chorych na cukrzycę typu 2 zwiększa poziom  adiponektyny –oraz cholesterolu – HDL. Ważnych czynników zmniejszających rozwój miażdżycy.

 

Niektóre badania obserwacyjne sugerują zwiększone ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego u chorych leczonych PSU, zwłaszcza glibenklamidem. Badanie Sadikota i Mogensena (Diabetes Res Clin Pract, 2008, 3,391-5) wykazało, że ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca było większe u chorych na cukrzycę typu 2 rozpoczynających leczenie hipoglikemizujące glibenklamidem (2,4 razy większe w stosunku do kontroli, p =0,004)) i glipizydem (2,0  razy większe w stosunku do kontroli, p=0,099) niż glimepirydem (zmniejszenie o 0,3, p=0,385) lub gliklazydem (zmniejszenie o 0,4, p=0,192). W badaniu UKPDS zanotowano zwiększone ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego u chorych leczonych skojarzeniem PSU z metforminą. Obserwacje te zostały potwierdzone przez kilku innych badaczy. Podkreślić należy jednak, że wpływ PSU i innych leków hipoglikemizujących na układ sercowo-naczyniowy nie został przekonująco przebadany. Dlatego też klinicyści oczekują nadal na wskazanie leku (ów) przeciwcukrzycowych o największym bezpieczeństwie kardiologicznym, zwłaszcza po ostatnich doniesieniach dotyczących poważnych reakcji sercowo-naczyniowych w przebiegu leczenia rozyglitazonem.

Bloomgarden ZM: Topics in Type 2 Diabetes and Insulin Resistance. Diabetes Care 2009, 32,
Bloomgarden ZM: Tematy do dyskusji w cukrzycy typu 2 insulinooporności. Diabetes Care 2009, 32,e13-9
 

 

W grudniu 2008 ukazał się dokument zatytułowany: “Guidance for Industry Diabetes Mellitus – Evalating Cardiovascular Risk in New Antidiabetic Therapies to treat type 2 diabetes” (Wskazania dla przemysłu związanego z cukrzycą – ocena ryzyka sercowo-naczyniowego terapii nakierowanych na cukrzycę typu 2. www.fda.gov/cder/guidance/8576fnl/pdf). Nie jest on bezwarunkowym zaleceniem, przedstawia jedynie aktualny pogląd FDA (current thinking) dotyczący zaleceń przeprowadzenia oceny związku pomiędzy nowymi lekami syntetycznymi i uzyskiwanymi metodami biologicznymi, proponowanymi do leczenia cukrzycy a ryzykiem sercowo-naczyniowym. Stwierdza się w nim między innymi, że „ poleganie na HbA1c pozostaje akceptowanym pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności leku, który oczekuje na zarejestrowanie dla wskazania, jakim jest leczenia hiperglikemii wtórnej dla cukrzycy”. Stwierdzenie to jest bardzo ważne w świetle obaw o niepożądane kardiologiczne następstwa farmakologicznego leczenia cukrzycy oraz sugestii niektórych badaczy, że wykazanie działania hipoglikemizującego nie jest elementem wystarczającym dla wykazania, że nowy lek przynosi „ogólne korzyści zdrowotne” (Psaty BM, Furberg CD:NEJM 2007,356,2522-4).Nowe zalecenia wymagają jednak, aby aplikant „wykazał, że nowa terapia przeciwcukrzycowa nie spowoduje nieakceptowanego zwiększenia ryzyka sercowo-naczyniowego”. Podają one również kierunki działań do osiągnięcia tego celu. Podstawowym jest rozstrzygnięcie w zaślepionych badaniach klinicznych 2 i 3 fazy, czy lek powoduje występowanie incydentów sercowo-naczyniowych, obejmujących: śmiertelność sercowo-naczyniową, zawał serca i udar mózgu. W ocenie skutków działania nowych leków rozważyć można ponadto: częstość hospitalizacji z powodu ostrych zespołów wieńcowych, konieczność wykonania pilnej rewaskularyzacji i inne punkty końcowe. Dokument sugeruje, aby badania kliniczne obejmowały chorych: dużego ryzyka kardiologicznego, w zaawansowanym etapie naturalnego przebiegu cukrzycy, podeszłym wieku i z uszkodzeniem nerek różnego stopnia. Wskazuje ponadto na potrzebę przeprowadzenia badań klinicznych, w tym z placebo i aktywnym lekiem porównawczym, w taki sposób, aby możliwe było przeprowadzenie meta-analizy zebranych danych,. Badania powinny trwać dłużej niż klasyczny okres oceny skuteczności nowych leków hipoglikemizujących tj 3-6 miesięcy. Powinny one dostarczyć danych dotyczących analizy wpływu tych leków na ryzyko kardiologiczne, w okresie minimum 2 lat. Dokument sugeruje, że akceptowalny pułap prawdopodobieństwa wystąpienia incydentu sercowo-naczyniowego (Hazard ratio, hazard względny,HR w badaniach przedmarketingowych może wynosić od 1,3 do 1,8. Jeżeli HR nie przekracza 1,3, badania postmarketingowe, oceniające ryzyko wystąpienia tego typu działań niepożądanych, nie byłyby konieczne. Byłyby one natomiast obowiązkowe przy przekroczeniu tej wartości.

 

Zrealizowanie zaleceń FDA przez aplikującą firmę farmaceutyczna  starającą się o rejestracje nowego leku hipoglikemizującego wymagałoby ogromnych nakładów finansowych, trudnych do zrealizowania nawet przez największe koncerny. Związane to byłoby między innymi z koniecznością objęcia długotrwałymi badaniami bardzo dużej liczby chorych, którzy spełnialiby kryteria wskazane w dokumencie. Zrozumiała jest więc reakcja producentów leków zarzucających autorom tych propozycji próbę blokady inwestowania w rozwój nowych terapii cukrzycy. Nie można się z tym stanowiskiem całkowicie nie zgodzić pomimo, że omawiany dokument został jednomyślnie przyjęty przez grupę ekspertów FDA. FDA zastrzegła jednak, że zalecenia mają formę trybu warunkowego (sugeruje się, zaleca się) i nie przybrały one rangi obligatoryjnych zaleceń prawnych.