Nowości w diabetologii 10.2007

Prof. Józef Drzewoski

Klinika Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Diabetologii I Farmakologii Klinicznej UM w Łodzi

Novak BJ i wsp: Exhaled methyl nitrate as a noninvasive marker of hyperglycemia in type 1 diabetes.

 Proc Natl Acad Sci USA 2007,104, 15613-8

We wrześniowym internetowym wydaniu Proceedings of the National Academy of Science ukazał się artykuł Novak^,a i wsp dotyczący analizy składu wydychanego powietrza jako nieinwazyjnej metody monitorowania stężenia glukozy we krwi chorych na cukrzycę.

Współczesne techniki badawcze umożliwiają bardzo dokładną analizę składu wydychanego powietrza. Wcześniejsze badania przeprowadzone w ośrodku kierowanym przez Galassetti^,ego (patrz poniżej) wykazały zmiany w składzie wydychanego powietrza u osób zdrowych, u których przeprowadzono test doustnego obciążenia glukozą. Obserwacje te stanowiły podstawę do przeprowadzenia kolejnego badania, którego hipoteza badawcza zakładała, że niski poziom insuliny a zwiększony wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) i ketonów w typie 1 cukrzycy (DM1) ma swoje odzwierciedlenie w zmianie profilu lotnych substancji organicznych wydychanego powietrza u dzieci z DM1 podczas hiperglikemii; dotyczy to przede wszystkim azotanu metylu. Azotan azylu jest ubocznym produktem powstającym w czasie stresu oksydacyjnego indukowanego wzrostem WKT podczas hiperglikemii.

Badaniem objęto 10 dzieci z DM1, u których oznaczano stężenie glukozy w surowicy i skład wydychanego powietrza w czasie normoglikemii (n=5) i początkowej hiperglikemii z następczą korektą (n=13).

Zaobserwowano, że profil kinetyczny wydychanego azotanu metylu najsilniej statystycznie korelował ze stężeniem glukozy w surowicy w większości przeprowadzonych prób (16/18). Poziomy tego związku były 10-ktornie wyższe u dzieci z DM1 w czasie hiperglikemii niż normoglikemii.

Autorzy zapowiadają dalsze badania nad poszukiwaniem związku innych gazów z hiperglikemią oraz innymi zmiennymi, włączając insulinę.

Podsumowując, autorzy badania podkreślają, że powstawanie azotanu metylu może odzwierciedlać, bardziej niż hiperglikemia per se, złożoność nieprawidłowości metabolicznych towarzyszących hiperglikemii w DM1, takich jak: hipoinsulinemia, zwiększony poziom lipidów i ketonów oraz zmiany w obrębie markerów stanu zapalnego i stresu oksydacyjnego, które są obecnie uważane za główne determinanty powikłań naczyniowych cukrzycy.

W przyszłości ta bezinwazyjna metoda może zostać wykorzystana do monitorowania kontroli metabolicznej cukrzycy.

Galassetti Pl I wsp: Breath ethanol and acetone as indicators of serum glucose levels: an initial report. Diabetes Technol Ther 2005, 1,115-123

Wiadomo, że w wyniku fermentacji glukozy zachodzącej w jelitach pod wpływem bakteri i grzybów powstaje alkohol etylowy. Wiadomo również, że w wyniku metabolizmu kwasów tłuszczowych powstaje aceton. Wiedza ta stanowiła podstawę badania mającego na celu określenie zawartości tych związków w powietrzu wydechowym 10 zdrowych ochotników, u których przeprowadzono doustny test obciążenia glukozą - OGTT (75 g glukozy rozpuszczonej w 200 ml wody). Stężenie etanolu i acetonu oznaczano metodą chromatograficzną.

Przebieg glikemii był określany poprzez pomiar stężenia glukozy we krwi w okresie od 0 do 120 min. Zgodnie z oczekiwaniami maksymalne stężenie glukozy we krwi stwierdzono około 30-60 min po spożyciu roztworu. Powrót do glikemii wyjściowej zanotowano po około 120 min. Podobny charakter miała  krzywa stężenia etanolu w powietrzu wydechowym. Maksymalne stężenie zanotowano w 30 min OGTT i szybki powrót do wartości wyjściowej po około 60 min. Natomiast stężenie acetonu w powietrzu wydechowym zmniejszało się progresywnie, przy czym najniższą zawartość zanotowano po 120 od spożycia roztworu glukozy. Obserwacje te służyły do sformułowania hipotezy o wykorzystaniu w przyszłości techniki oznaczania etanolu i acetonu do monitorowania glikemii u chorych na cukrzycę.

Gach A i wsp: Inlet-specific antibody seroconversion in patients with a long duration of permanent neonatal diabetes caused by mutation in the KCNJ11 gene. Diabetes Care 2007,30, 2080-2

Na łamach sierpniowego wydania Diabetes Care ukazała się praca polskich badaczy z różnych ośrodków akademickich: ”Serokonwersja swoistych przeciwciał przeciwwyspowych u pacjentów z długotrwającą utrwaloną cukrzycą noworodków (permanent neonatal diabetes, PNDM) wywołaną mutacjami genu KCNJ11”. Kierownikiem badania był prof. Wojciech Młynarski z UM w Łodzi.

Częstą przyczyną utrwalonej PNDM są heterozygotyczne mutacje genu KCNJ1 1. W przeciwieństwie do autoimmunologicznego cukrzycy typu 1, chorzy z mutacjami tego genu nie mają serologicznych markerów autoimmunologicznego procesu niszczenia komórek β w momencie rozpoznania choroby. U pacjentów tych hiperglikemia nie wynika z destrukcji komórek beta, ale raczej z upośledzonej sekrecji insuliny Za tym rodzajem zmian przemawia fakt, że w większości przypadków obserwuje się pozytywną odpowiedź na leczenie pochodnymi sulfonylomocznika. Należy jednak podkreślić, że nie wszyscy pacjeni z PNDM odpowiadają na pochodne sulfonylomocznika i muszą być leczeni insuliną. Zależy to prawdopodobnie od stopnia ciężkości mutacji.

Zbadano surowice 11 nosicieli mutacji celem sprawdzenia, czy w trakcie trwania choroby nie wytworzyli oni przeciwciał przeciwwyspowych. Badania przeprowadzono w laboratorium Instytutu Pediatrii w Łodzi, które nastepnie zweryfikowano w laboratorium referencyjnym _ Barbara Davis Centem for Chilhood Diabetes w Denver, Colorado, USA

Wyniki tych oznaczeń wskazują, że u kilku nosicieli mutacji genu KCNJ11 immunonegatywnych w momencie rozpoznania choroby w dalszym jej przebiegu wytworzyły się przeciwciała przeciwwyspowe. U pięciu chorych, u których dostępne były dane o poziomie przeciwciał w momencie rozpoznania cukrzycy noworodków, wykryto obecność co najmniej jednego przeciwciała. U dzieci z ponad 10 letnią historią choroby ponad 50% wykazywała obecność przynajmniej jednego przeciwciała. Zauważono, że rodzaj mutacji (R201H lub V59M) nie korelował z obecnością przeciwciał. Pomimo stwierdzenia obecności przeciwciał każdy z tych 5 pacjentów był nadal leczony pochodnymi sulfonylomocznika z dobrym efektem. Wskazuje to, że pomimo upływu lat od rozpoznania cukrzycy u tych 5 noworodków, liczba czynnych komórek beta była wystarczająca dla podtrzymania homeostazy glukozy pochodnymi sulfonylomocznika.

Badacze sformułowali wniosek, że u nosicieli mutacji genu KCNJ1 1 w czasie trwania choroby może nastąpić serokonwersja po upływie co najmniej 10 lat od rozpoznania utrwalonej cukrzycy noworodków. Autorzy podkreślili także, że nie tylko typ mutacji (łagodny, ciężki), ale i czas trwania choroby ma wpływ na ewentualną reakcję na stosowane pochodne sulfonylomocznika i konieczność przejścia na leczenie insuliną.

Uzyskane wyniki mogą mieć istotne znaczenie kliniczne biorąc pod uwagę klasyfikację cukrzycy. Obecność przeciwciał przeciwwyspowych u pacjentów z długotrwała cukrzycą noworodków wskazuje, że reakcja immunologiczna skierowana przeciwko komórkom β trzustki nie jest obserwowana wyłącznie w cukrzycy typu 1. Dlatego też rozpoznanie cukrzycy w wieku < 6 miesięcy i brak przeciwciał w momencie rozpoznania (ale nie w dalszym przebiegu choroby) powinien stanowić podstawę do genetycznych poszukiwań PNDM.

Roziglitazon a choroby układu sercowo-naczyniowego

Na łamach Diabetes & Vascular Disease Research 2007, 4,75-80  w sekcji „Medycyna i Media” ukazały się komentarze profesorów Granta (Grant PJ: Rosiglitazone and cardiovascular disease – a diabetologist^, perspective), McGuire’a (McGuire DK: Rosiglitazone and cardiovascular disease - an epidemiologist^, s perspective) i Marxa (Marx N:  Rosiglitazone and cardiovascular disease a cardiologist^s s perspective), prezentujące stanowiska odpowiednio: diabetologa, epidemiologa i kardiologa, do opublikowanej przez Nissena i Wolskiego metaanalizy dotyczącej ryzyka wystąpienia zawału serca i zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych pacjentów leczonych roziglitazonem.

Wszyscy autorzy zwrócili uwagę na fakt wywołania ogromnego zamieszania i niepewności, zarówno wśród lekarzy jak i pacjentów. Profesor McGuire określa skutki publikacji jako wprowadzenie chaosu na polu medycznym i społecznym, który dotknął nawet przedstawicieli Kongresu USA.

Profesor Grant wskazuje na konieczność ewentualnej zmiany „filozofii” publikowania doniesień przez New England Journal of Medicine, gdyby wyniki przeprowadzonej metaanalizy okazały się błędne, oraz należytą ostrożność i rzetelność jaka powinna towarzyszyć środowisku akademickiemu w ocenie poprawności uzyskanych wyników badań. Tego typu doniesienia nie stanowią bowiem elementu medialnej gry, ale dotykają miliony osób na całym świecie. Autor podkreśla istotność ostatecznych wyników badania RECORD, które przyczynią się do wsparcia metaanalizy i tym samym wycofania roziglitazonu z rynku farmaceutycznego, lub też zaprzeczą wnioskom sformułowanym przez Nissena i Wolskiego.

Profesor McGuire określając wyniki metaanalizy jako prowokujące ale dalekie od rozstrzygających, nakazuje ich interpretację jedynie w kategorii hipotezy. Podkreśla On także niebezpieczeństwo zarówno ilościowych jak i jakościowych błędów statystycznych wynikających z faktu poddawania metaanalizie badań o zbyt małych liczebnościach zdarzeń sercowo-naczyniowych, często przy braku ich jednoznacznego potwierdzenia. Obecnie ponad 50 tysięcy chorych na cukrzycę na całym świecie uczestniczy w badaniach klinicznych oceniających ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych, m. in.: RECORD, BARI 2D, ACCORD. Dlatego też powinniśmy być ostrożni, aby nie przekreślić wysiłków badaczy sensacyjnymi doniesieniami wywołującymi histerię w mediach i na szczeblach politycznych, oraz co ważniejsze panikę wśród chorych. Profesor podkreśla, że metaanaliza dotyczyła stosowania wyłącznie roziglitazonu i dlatego też wyniki nie mogą być interpretowane jako swoiste dla klasy tiazolidinedionów.

Profesor Marx zwraca natomiast uwagę na „odkryte” po 3,75 latach tymczasowe wyniki badania RECORD, które nie potwierdzają istotnego zwiększenia liczby zgonów z powodu zawału serca lub innych przyczyn sercowo-naczyniowych. Nie wykazały one też  istotnego wpływu rozyglitazonu na  złożony pierwszorzędowy punkt końcowym - hospitalizacji lub zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych  Autor ten podkreśla znaczenie analizy podgrup czy metaanalizy w formułowaniu pytań naukowych czy tworzeniu hipotez,. Uważa jednak, że złotym standardem jest wciąż prospektywne, rzetelnie przygotowane badanie kliniczne.

Komentarz:

Wspólnie z prof. W. Grzeszczakiem opublikowaliśmy nasze stanowisko dotyczące sytuacji rozyglitazonu w lipcowym wydaniu Kardiologii Polskiej (Drzewoski J, Grzeszczak W: Rozyglitazon pod ostrzałem. Kardiol Pol 2007, 7, 831-5 . Stwierdziliśmy tam między innymi, że nie można popadać w panikę i rezygnować z terapii tym wartościowym lekiem. Przytoczyliśmy opinię Barry Golsteina, który uważa, że jeżeli pacjent jest leczony rozyglitazonem i ma utrzymaną dobrą kontrolę glikemii i nie zgłasza objawów sercowo-naczyniowych, to leku nie należy odstawiać. Nie powinno się jednak rozpoczynać leczenia rozyglitazonem, zwłaszcza u osób podwyższonego ryzyka wystąpienia niewydolności krążenia.

Wyraziliśmy również przekonanie, że w najbliższej przyszłości zostaną przedstawione wyniki toczących się badań klinicznych _ RECORD (the Rosiglitazone Evaluated for Cardiac Outcomes and Regulation of Glycaemia in Diabetes), BARI 2D (Bypass Angioplasty Revasularization Investigation Type 2 Diabetes) oraz ACCORD (Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes), które dostarczą dalszych wiadomości o sercowo-naczyniowym profilu bezpieczeństwa rozyglitazonu. Napisaliśmy ponadto, że mamy nadzieję, że przywrócą one solidną pozycje rozyglitazonu we współczesnej farmakoterapii cukrzycy typu 2 i, że będziemy rozczarowani, jeżeli wyniki metaanalizy Nissena i Wolski zostaną potwierdzone.

Od czasu opublikowania naszego stanowiska minęło prawie 2 miesiące i niestety, nad rozyglitazonem rozciągają się coraz ciemniejsze chmury. We wrześniowym wydaniu Journal of the American Medical Association ukazały się meta-analizy dotyczące sercowo-naczyniowych skutków działania dwóch preparatów z grupy tiazolidynodionów: pioglitazonu i rozyglitazonu ( Singh S i wsp: Long-term risk of cardiovascular events with rosiglitazone: a meta-analysis. JAMA, 2007, 298, 1189-95.  Lincoff AM I wsp: Pioglitazone and risk of cardiovascular events in patients with type 2 diabetes mellitus: a meta-analysis of randomized trials. JAMA, 2007, 298, 1180-8).

Uzyskane wyniki wskazują, że stosowanie rozyglitazonu przez okres co najmniej 12 miesięcy u osób z nieprawidłową tolerancją glukozy lub chorych na cukrzycę typu 2 jest związane z istotnym zwiększeniem ryzyka zawału serca I niewydolności krążenia, przy niezwiększonym ryzyku zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Druga metaanaliza wykazała natomiast, że pioglitazon nie tylko nie wywiera niepożądanego wpływu na układ sercowo-naczyniowy, ale wręcz zmniejsza ryzyko zawału serca, udaru mózgu i zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych. Oba leki zwiększają ryzyko niewydolności krążenia

Wyniki obu metaanaliz zestawiono w tabeli

Bezpieczeństwo rozyglitazonu i pioglitazonu

Rozyglitazon i pioglitazon są agonistami jądrowego receptora aktywowanego przez proliferatora peroksysomu γ (PPAR γ). W podobnym stopniu wpływają na gospodarkę węglowodanową, ale zapewne wykazują szereg odmiennych działań na różne punkty docelowe. Dotychczas nie wyjaśniono w pełni mechanizmów i skutków działania tiazolidynodionów. Wiadomo na pewno, że wynikiem ich działania jest zmiana ekspresji wielu genów – jakich do końca też nie wiadomo. Rzeczywiste zatem skutki stosowania tych leków mogą ujawnić się dopiero po kilku latach ich powszechnego stosowania. Przypadek rozyglitazonu jest kolejnym ostrzeżeniem dla badaczy eksperymentalnych, producentów leku i klinicystów, aby nie spieszyli się z oceną, zwłaszcza entuzjastyczną przydatności leku innowacyjnego. Tym bardziej, że wiele danych wskazuje, że „stare” leki przeciwcukrzycowe -  pochodne sulfonylomocznika i metformina - nie ustępują „nowym” w sile działania hipoglikemizującego, a bezpieczeństwo ich stosowania jest udowodnione.

Warto również podkreślić ogromne zainteresowanie mediów sprawą rozyglitazonu – mediów, które gonią za sensacją. A taką, bez wątpienia stała się metaanaliza Nissena i Wolski. Niestety, wiele publikacji, zwłaszcza w tabloidach, ma ton histeryczny.

Sprawa rozyglitazonu wzbudziła również dużą aktywność w adwokackim środowisku USA. Czy jest ona tylko bezinteresowną chęcią udzielenia pomocy osobom zażywającym rozyglitazon, u których mogły prawdopodobnie wystąpić powikłania sercowo-naczyniowe? Pytanie to pozostawiam otwarte.